生物谷推荐：2月必看的重磅级研究Top10！

转眼间2月份已经接近尾声了，这个月又有哪些亮点研究值得我们深入学习一下呢？小编根据本月新闻的类型、热度和研究领域筛选出了本月的重磅级研究Top10，与大家一起学习！

【1】Blood：科学家识别出EB病毒诱发的特殊免疫反应 有望帮助开发新型预防性疫苗和治疗策略

doi：10.1182/blood.2022017650

目前医学科学尚无法解释为何EB病毒会在一些初次感染的人群中诱发传染性单核细胞增多症（IM，infectious mononucleosis），而在一些人群中则不会；近日，一篇发表在国际杂志Blood上题为“HLA-E-Restricted Immune Responses Are Crucial for the Control of EBV Infections and the Prevention of PTLD”的研究报告中，来自维也纳医科大学等机构的科学家们通过研究识别出了EB病毒所诱发的特殊免疫反应的机制，相关研究或为后期科学家们开发新型疫苗提供了一种潜在的靶点。

图片来源：https://ashpublications.org/blood/article/doi/10.1182/blood.2022017650/493435/HLA-E-Restricted-Immune-Responses-Are-Crucial-for

人类机体中EB病毒的增殖通常能由T细胞作为抗病毒免疫反应的一部分来进行抵抗，而通过这一重要的机制，特定的EB病毒多肽也能被一种特定的分子HLA-E（存在于被EB病毒所感染的细胞表面）呈递给T细胞，这就会诱发非经典的T细胞反应，进而导致被感染细胞的破坏，由于特殊遗传突变HLA-E*0103/0103的存在，大约三分之一的人群在EB病毒所感染的细胞上都会存在更多的HLA-E分子。最近的研究结果表明，初次感染EB病毒后发生传染性单核细胞增多症的风险在很大程度上取决于EB病毒所诱发的特殊免疫反应。

研究者Hannes Vietzen表示，我们的研究结果表明，携带HLA-E*0103/0103遗传突变的人群相比未携带该突变的人群而言患传染性单核细胞增多症的风险更低，在实验室进行的研究也表明，该基因突变与高度明显的EB病毒特异性-非经典的免疫反应有关。在所有影响人类的病毒感染中，EB病毒是最常见的一种，当发生初次感染时，该病毒会在某些儿童和年轻人群中引发传染性单核细胞增多症，该疾病的主要特征为非特异性症状，比如发烧以及疲惫，在某些病例中还会持续数月；截止到目前为止，研究人员并不清楚为何首次感染EB病毒只会在少数人群中诱发传染性单核细胞增多症，而大多数被感染的人群却不会出现任何症状。

【2】Science：科学家识别出与机体昼夜时钟相关的基因表达的性别和年龄差异

doi：10.1126/science.add0846

昼夜节律钟能调节人类机体的生理学特征，然而，在人类中，组织特异性基因表达节律的组织以及其如何取决于年龄和性别背后的分子机制，研究人员并不清楚。近日，一篇发表在国际杂志Science上题为“Sex-dimorphic and age-dependent organization of 24-hour gene expression rhythms in humans”的研究报告中，来自瑞士洛桑联邦理工学院等机构的科学家们通过研究发现了与昼夜节律钟相关的基因表达的年龄和性别差异，文章中，研究人员分析了从基因型-组织表达研究计划（Genotype-Tissue Expression project）中所获得的数据。

此前研究结果表明，由于昼夜节律钟的作用，机体基因的表达会发生昼夜节律性的变化，尤其是在早晨和傍晚，但正如这项研究中研究人员发现的那样，关于因性别或年龄而导致的昼夜节律基因表达的差异，目前研究人员尚未进行太多的研究。

为了找出是否这种差异存在，研究人员分析了来自基因型-组织表达研究计划中的数据，他们对数据库中的“捐赠者”进行过滤最后锁定了914人，并利用其机体的RNA数据特征作为一种算法的输入来给既定的组织样本分配一个昼夜节律阶段，这或许就能促使研究人员注意到诸如蛋白质（其已经被遗传性地表达了）等存在的材料的水平，当研究人员对46份组织样本进行分析后发现，在昼夜节律周期的不同部分，不同的水平能表现出不同的基因表达情况。

【3】Brain：新型检测技术或能提前3.5年诊断出阿尔兹海默病患者

doi：10.1093/brain/awac472

成体海马神经发生对于机体的学习和记忆非常重要，但其在阿尔兹海默病发生的早期就会被改变。近日，一篇发表在国际杂志Brain上题为“Predicting progression to Alzheimer's disease with human hippocampal progenitors exposed to serum”的研究报告中，来自伦敦国王学院等机构的科学家们通过研究建立了一种基于血液的检测技术，其或能在个体被临床诊断前3.5年就能预测患者患阿尔兹海默病的风险；本文研究支持了一种观点，即人类血液中的组分或能调节新型脑细胞的形成，即神经发生，神经发生是在参与机体学习和记忆的大脑海马体中发生的。

尽管阿尔兹海默病在疾病发生早期会影响新脑细胞的形成，但此前的研究仅能通过尸检来研究患者晚期的神经发生过程。为了理解疾病发生早期阶段的改变，研究者在几年间从56名患有轻度认知损伤（MCI，Mild Cognitive Impairment）的患者中收集并分析了其血液样本，轻度认知损伤，即某些个体会开始经历记忆和认知能力的恶化，尽管并不是每个经历MCI的个体最终都会发生阿尔兹海默病，但出现这种状况的个体被诊断为阿尔兹海默病的比率要高于一般人群，在本文研究的56名参与者中最终有36名个体被诊断为阿尔兹海默病。

研究者Aleksandra Maruszak说道，这项研究中，我们利用来自MCI个体的血液来处理大脑细胞，并深入揭示了随着阿尔兹海默病的进展，这些细胞如何发生改变从而对血液产生反应。在研究血液如何影响脑细胞时，研究者得到了多项关键发现，多年间从后来疾病恶化并患上阿尔兹海默病的参与者机体中收集的血液样本或会促进细胞生长和分裂速度的下降，并会增肌细胞凋亡的水平，然而研究者指出，这些样本也会增加未成熟的脑细胞向海马体神经元的转化。尽管神经发生水平增加背后的原因目前研究人员并不清楚，但研究者推测，这或许是阿尔兹海默病患者经历的神经变性的一种早期补偿机制。

【4】Nat Biotechnol：重磅！科学家开发出全球首个具有免疫系统的类器官！

doi：10.1038/s41587-022-01558-x

在很多方面，我们的肠道都会充当机体以及我们周围世界的前门，其能帮助消化食物并吸收药物，当有害细菌、病毒和过敏原入侵机体时，肠道就会发出警报。当肠道功能失调或者无法在发育过程中正常形成时就会发生多种多样的胃肠道疾病，比如炎性肠病、嗜酸性食管炎和乳糜泻等，从温和到致命性的很多感染性疾病也都会从肠道中开始。

近日，一篇发表在国际杂志Nature Biotechnology上题为“In vivo development of immune tissue in human intestinal organoids transplanted into humanized mice”的研究报告中，来自辛辛那提儿童医院等机构的科学家们通过研究构建了一种较好的模型来帮助研究人类胃肠道疾病，文章中，研究人员成功开发出了一种新一代复杂的肠道类器官，其包括功能性免疫系统的关键元件，这是迄今为止科学家们开发出的首个包含功能性免疫系统的任何类型（心脏、肝脏、胃等）的体内类器官。

科学家开发出全球首个具有免疫系统的类器官。

图片来源：Nature Biotechnology (2023). DOI:10.1038/s41587-022-01558-x

医学博士Michael Helmrath说道，这种类器官不仅能支持迁移的免疫组织（而不是排斥它），而且这些免疫细胞和结构也能继续改善肠道自身的发育，尤其是具有识别外来抗原的能力。这项研究基于此前2011年研究人员开展的研究，此前他们开发出了肠道类器官，而该研究团队也是世界上首个利用诱导多能干细胞（iPSCs）产生功能性肠道类器官的团队。研究者表示，当在培养皿中生长28天后，这种微小的类器官球体就会达到几毫米大小，随后就来到了下一个关键步骤，研究者将类器官移植到免疫抑制的小鼠体内来避免人体组织的排斥反应。

【5】Nat Aging：临床试验表明热量限制可以减缓健康成年人的衰老速度

doi：10.1038/s43587-022-00357-y

近日，一篇发表在国际杂志Nature Aging上题为“Effect of long-term caloric restriction on DNA methylation measures of biological aging in healthy adults from the CALERIE trial”的研究报告中，来自美国哥伦比亚大学等机构的科学家们在一项首创的随机对照临床试验中发现热量限制（calorie restriction，也译为卡路里限制）可以减缓健康成年人的衰老速度。CALERIE干预措施减缓了衰老的速度，该干预措施是利用DunedinPACE（Pace of Aging， Computed from the Epigenome， 从表观基因组计算的衰老速度）算法从参与者的血液DNA甲基化中测得的。DunedinPACE的干预效果代表着衰老速度减缓了2%～3%，而且相比于其他研究工作，这意味着死亡风险降低了10%～15%，这种效果类似于戒烟干预。

研究者Daniel Belsky博士表示，在线虫、果蝇和小鼠中，热量限制可以减缓衰老的生物过程并延长健康寿命。我们的研究旨在测试热量限制是否也能延缓人类的生物衰老。这项CALERIE 2期随机对照临床试验是有史以来第一次对健康的非肥胖人的长期热量限制的影响进行调查。该临床试验在美国的三个地方随机抽取了220名健康的男性和女性，进行为期两年的25%的热量限制或正常饮食。CALERIE是“Comprehensive Assessment of Long-Term Effects of Reducing Intake of Energy（综合评估减少能量摄入的长期影响）”的缩写。

为了测量CALERIE试验参与者的生物衰老，Belsky及其研究团队分析了在干预前的基线时以及干预后的12个月和24个月随访时从试验参与者中收集的血液样品。Belsky解释说，“人类的寿命很长，因此，在我们看到衰老相关疾病或生存的差异之前，对他们进行跟踪是不现实的。相反，我们依靠开发的生物标志物来衡量研究期间生物衰老的速度和进展。”该团队分析了从白细胞中提取的DNA上的甲基化标记。DNA甲基化标记是DNA序列上的化学标签，可调节基因表达，并且已知会随着衰老而改变。

【6】PNAS：科学家在人类机体中识别出与2型糖尿病发病相关的miRNAs

doi：10.1073/pnas.2206797120

胰岛中的microRNA（miRNA）分子被认为在2型糖尿病发病过程中扮演着重要角色，但截止到目前为止，科学家们还没有自信地确定哪种miRNAs与人类的2型糖尿病发生直接相关。近日，一篇发表在国际杂志Proceedings of the National Academy of Sciences上题为“Human pancreatic islet microRNAs implicated in diabetes and related traits by large-scale genetic analysis”的研究报告中，来自美国国立人类基因组研究所等机构的科学家们进行了迄今为止最大的一项研究来分析人类胰岛中与miRNAs相关的糖尿病，胰岛，即胰腺中的细胞群，其能分泌胰岛素并调节机体的血糖水平。

科学家在人类机体中识别出与2型糖尿病发病相关的miRNAs。

图片来源：Proceedings of the National Academy of Sciences (2023). DOI:10.1073/pnas.2206797120

此前利用新一代测序技术对胰岛中miRNAs（能调节哪些基因的开启或关闭）进行全面分析的大多数研究都仅仅是在培养基或者啮齿类动物模型中进行的，利用难以获得人类胰岛进行的少量研究往往因样本数量少而受到一定限制。这项研究中，研究人员利用一种特殊网络所提供的来自去世个体近65份人类胰岛样本进行研究。强大的样本量或能帮助研究人员利用大规模新一代测序技术进行研究，为此他们识别出了至少14种胰岛miRNAs或参与到了人类2型糖尿病的发病过程中。

研究者Sethupathy说道，我们已经在迄今为止最大的人类胰岛队列研究中描述了与人类2型糖尿病最相关的miRNAs，同时我们还发现，人类机体中与糖尿病相关的一些miRNAs或许并不是在过去20年里研究啮齿类动物机体胰岛和糖尿病时已经被很好定义的那些miRNAs。早在2001年科学家们在动物细胞中首次发现miRNAs，随后2004年，首批证明miRNAs对机体生理学重要性的研究之一重点分析了一种能调节胰岛功能的miRNA，从那时开始，科学家们就陆续发表了多项研究来揭示与胰岛存在潜在相关性的miRNAs，但很少有研究利用人类组织样本，研究人员也并未进行一项与本文研究规模相当的研究。

【7】Nat Commun：科学家开发出一种或能为人类机体抵御HIV感染提供超长效保护的新配方

doi：10.1038/s41467-023-36330-5

对于感染HIV的高风险人群而言，错过每日剂量的HIV预防药物或许会产生很严重的后果，在某些情况下，漏服药物会导致机体缺乏抵御HIV的保护力。自2017年以来，北卡罗来纳大学等机构的科学家们一直在合作研究开发一种可注射的移植物，其能将HIV暴露前预防（PrEP，pre-exposure prophylaxis）药物长期释放到机体内。近日，一篇发表在国际杂志Nature Communications上题为“Ultra-long-acting in-situ forming implants with cabotegravir protect female macaques against rectal SHIV infection”的研究报告中，研究人员开发出了一种新配方，其或能为个体提供长达6个月的全面保护力。

研究者表示，这是他们首次在猕猴模型中证实长时间的PrEP或能提供抵御多种病毒挑战的100%的保护力，而他们对这项技术的目标就是对个体每年进行一次或两次的注射，并能实现个体自我管理。每日口服PrEP能高效预防HIV感染，但在持续服药时或许会更加有效，然而坚持每天服药对于个体而言存在一定的挑战性和困难，尤其是对于年轻的撒哈拉以南地区的非洲女性而言，因为其往往存在着较强的耻辱感，因此研究人员目前正在开发一种并不会让个体产生日常负担的长效PrEP药物和技术。

研究者Benhabbour一直专注于完善配方，即注射中所包含的材料，在过去的研究中，研究人员开发了一种由溶剂系统、可生物降解的聚合物以及所感兴趣药物组成的配方，卡博格韦(Cabotegravir)就是研究人员选择用来进行研究的一种整合酶抑制剂。一旦这种配方被注射到皮肤中，这种溶剂组分就会被周围环境所吸收，而留下的就是可发生生物降解的固体移植物，而药物会通过两种机制进行释放，即聚合物的扩散和降解，这种配方的关键是随着时间推移缓慢释放药物，同时其仍然有足够高的浓度来为机体提供全面的保护力。

【8】两篇Science子刊：科学家揭示一类新型肿瘤抗原的来源 有望开发出更好的免疫疗法

doi：10.1126/sciimmunol.abm6360 doi：10.1126/sciimmunol.abm6359

近日，发表在国际杂志Science Immunology上两篇题为“Epigenetically controlled tumor antigens derived from splice junctions between exons and transposable elements”和“Noncanonical splicing junctions between exons and transposable elements represent a source of immunogenic recurrent neo-antigens in patients with lung cancer”的研究报告中，来自法国居里研究所等研究机构的研究人员通过研究揭示了exon-TE剪接接头（splicing junction）是一种新型的反复出现的癌症特异性靶标的来源，对开发更有效、毒性更小的免疫疗法具有潜在的意义。

“灰色基因组（grey genome）”，也被称为黑暗基因组（dark genome），约占人类总基因组的45%。这些基因组区域历来被忽视，因为对其了解甚少；然而，最近越来越多的证据提示着，通过识别编码癌症特异性靶标的特征探测灰色基因组可能扩大以前未知靶标的潜在范围，这些特征既是肿瘤特异性的，又是相当比例的患者所共有的。Mnemo Therapeutics公司首席执行官Robert LaCaze说，“目前的癌症靶标源自人类基因组中很小的一部分，使得具有潜在肿瘤靶标的区域在很大程度上被忽略了。通过分析灰色基因组，这些作者发现了一类全新的癌症抗原，这些抗原在癌症患者中具有高度的肿瘤特异性和反复出现。我们不仅渴望更好地了解这些新的肿瘤抗原是如何与我们目前的管线协同作用的，而且还渴望了解它们可能被进一步利用的方式，作为战略伙伴关系的一部分，以推进更广泛的免疫肿瘤学领域。”

在第一项研究中，这些作者在小鼠肿瘤细胞系中发现了一个源自非经典剪接接头的新抗原家族。这些抗原促使肿瘤小鼠产生免疫反应，当这些多肽作为预防性或治疗性疫苗施用时，成功地延迟了肿瘤的生长。此外，让Setdb1（一种组蛋白甲基转移酶）失活导致这个抗原家族的表达增加和肿瘤细胞的免疫原性（引发阻止肿瘤生长的免疫反应的能力）。

【9】Cell：为何即使是同卵双胞胎也有不同的指纹？新研究揭示指纹形成之谜

doi：10.1016/j.cell.2023.01.015

近日，一篇发表在国际杂志Cell上题为“The developmental basis of fingerprint pattern formation and variation”的研究报告中，来自英国爱丁堡大学等机构的科学家们通过研究分析了小鼠和人类的指纹产生机子，从而揭示了独特的指纹形成过程。

图片来源：Cell, 2023, doi:10.1016/j.cell.2023.01.015。

之前对指纹的研究已表明，它们的目的是提供额外的抓力和提高灵敏度。科学家们和普通人很早就知道，在人类中，它们是独一无二的---即使是同卵双胞胎也有不同的指纹。为什么会出现这种情况一直是个谜。在这项新的研究中，这些作者解开了这个谜团。为了更好地了解指纹是如何形成的，以及为什么它们在人与人之间有所不同，这些作者追踪了它们在胚胎小鼠中的形成，并研究了它们形成背后的遗传学。他们发现了所谓的图灵反应-扩散系统（Turing reaction-diffusion system）。

早在20世纪50年代，Alan Turing提出了一种发育过程，通过这种过程，树叶以独特的排列方式生长。他提出，发育系统中的一些分子会促进细胞生长，而另一些分子则积极地阻止生长。其结果是两种力量相互作用于相邻的细胞。这导致了脊的产生，从而形成了独特的形态，如斑马上的条纹或指尖上的轮纹。

【10】Nat Med：令人期待！全球第三例HIV治愈患者出现！

doi：10.1038/s41591-023-02213-x

近日，一篇发表在国际杂志Nature Medicine上题为“In-depth virological and immunological characterization of HIV-1 cure after CCR5Δ32/Δ32 allogeneic hematopoietic stem cell transplantation”的研究报告中，研究人员报道了一名接受造血干细胞移植治疗白血病的男性患者显示出“强有力的证据”，表明这种治疗方案也治愈了他遭受的HIV感染---这是医生们报告的少数HIV治愈的病例中的最新一例。

这名患者是一名50多岁的男子，当他接受造血干细胞移植治疗白血病时，他是HIV阳性。这种治疗方案有效地给了他一个新的免疫系统---至关重要的是，产生这个新的免疫系统的造血干细胞来自一名携带罕见基因突变---CCR5Δ32/Δ32---的供者，该突变使身体细胞对HIV感染有抵抗力。这种造血干细胞移植是十年前的事了。如今，研究人员报告说，这名患者已经停止使用抗HIV药物四年了，没有任何迹象表明这种病毒仍存留在他体内。

专家们对宣布这是一例明确的HIV治愈病例持谨慎态度，因为HIV是一种在寻求生存方面有很多花招的敌人。与此同时，根据德国杜塞尔多夫大学医院传染病科主任Bj？rn Jensen博士说，事情看起来很有希望。Jensen说，这名患者已经停用所有抗病毒药物四年了，即使使用“最复杂的科学方法”，他的团队也没有在他的身体里发现HIV的证据。他说，“大多数专家会认为这种情况是一种治愈。”

这名男性患者被称为“杜塞尔多夫患者（Dusseldorf patient）”，是医学文献中报告的第三例此类病例。第一例病例是近15年前NEJM期刊上描述的，当时医生们详细介绍了“柏林患者（Berlin patient）”的病例（NEJM， 1999， doi：10.1056/NEJM199905273402114）。十多年后，另一个医疗小组报告了他们认为是第二例HIV治愈案例---一名称为“伦敦患者（London patient）”的人。（生物谷Bioon.com）

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