《细胞》子刊：抑癌蛋白p53突变跳反！科学家首次发现，突变的p53不仅失职，还压制先天性免疫，促进肿瘤生长

纽约州立大学石溪分校Luis A. Martinez领衔的研究团队，在顶级期刊《细胞》旗下的《癌细胞》上发表重要研究成果。

他们发现突变后的p53蛋白不仅失去了抑癌能力，它还直接与先天免疫信号通路相互作用，抑制先天免疫信号的传递，和相关细胞因子的产生，给癌细胞营造免疫逃逸的环境，促进肿瘤的生长。

TP53基因突变的复杂程度令人咋舌。

Martinez是如何发现突变p53另一面的呢？

这件事儿还得从癌症的非整倍性说起。

非整倍性是癌细胞基因组不稳定的表现，例如染色体的增删或者缺失等（甩掉打压自己的基因，增加对自己有利的基因）。

据统计，90%的实体瘤都表现出非整倍性[2]，因此它也被认为是癌症最常见的遗传变异，还被认为是驱动癌细胞进化的幕后黑手[3]。

癌细胞这么做不是没有风险的。

癌细胞染色体表现出的这种不稳定性，很容易导致一些DNA碎片释放到细胞质中[4]。

而细胞质中出现的DNA碎片，对于细胞来说那可是个危险信号，因为这意味着要么是有病原物入侵，要么就是细胞出问题了，需警惕。关键时候为了机体的安全甚至得启动自毁程序。因此，在细胞里面得有一套专门识别和应对DNA片段的程序。

这套程序的第一棒是一个叫cGAS蛋白，它负责识别DNA片段。cGAS一旦发现DNA片段，就会合成一个叫cGAMP的信使[5]，cGAMP在细胞质中游荡的时候，会被STING识别。

STING发现cGAMP之后，就会把TBK1和IRF3喊过来，它们仨会抱团在一起组成一个三聚体复合物。随后，STING和TBK1把传递信息的任务交给IRF3，IRF3被磷酸化形成同源二聚体，跑到细胞核里调节基因的表达，合成I型干扰素（IFNs）[6]。

如果IRF3不辱使命的话，癌细胞此时会合成大量的IFNs。释放到癌细胞外的IFNs会叫来自然杀伤（NK）细胞、细胞毒性T淋巴细胞和巨噬细胞[7，8]，癌细胞就没有好果子吃了。

另一方面IRF3还可以进到线粒体，导致线粒体穿孔，诱导细胞凋亡自杀[9]。

看完上面的防御机制，是不是觉得挺严密的，甚至可以说有点儿万无一失的感觉。但现实是，这套机制很多时候不起作用。

有时候不仅不起作用，还起到促进癌细胞转移的反作用[10，11]。你说气人不气人。

到现在，科学家对于上述监控程序为何会失效仍知之甚少[10]。

不过有个已知的现象是：在监控程序失效的情况下，最后一个跑腿的IRF3是处于失活状态的。这说明上面的监控程序很有可能是被打断了。这是目前知道的一个线索。

Martinez团队注意到，此前有报道称，突变的p53与头颈癌和胃癌中免疫细胞的缺失或减少存在相关性。

这些研究论文，激发了他们的灵感。

鉴于突变的p53蛋白本身就与染色体不稳定性相关，Martinez和他的同时推测，极有可能是突变的p53蛋白中断了cGAS/STING/TBK1/IRF3这条信号通路，导致IRF3失活，以至于细胞对晃荡在细胞质里面的危险信号——DNA片段——无动于衷。

也就是说，突变的p53蛋白，从癌细胞内部帮助癌细胞实现了免疫逃逸。

难怪有一半以上的癌症会出现p53突变。

有了这个想法之后，研究人员迅速在多个人类癌细胞系中检验了突变p53蛋白的功能。

结果发现，果然是突变的p53阻断了cGAS/STING/TBK1/IRF3这条先天性免疫信号通路。

只要抑制突变TP53基因的表达，跑最后一棒的IRF3就能被激活；只要突变的TP53基因过表达，IRF3就完蛋。

值得注意的是，如果是诱导正常TP53基因表达，IRF3活性会增加；而敲除正常TP53基因，IRF3活性会被抑制。

这就说明，正常的p53和突变的p53对先天免疫信号通路的调控作用完全是相反的。

好嘛，一突变就彻底变反派，p53，果然有你的。

那么突变的p53究竟是如何中断cGAS/STING/TBK1/IRF3这条先天性免疫信号通路的呢？

进一步分析发现，原来突变的p53直接与TBK1结合了，阻止了TBK1与STING和IRF3的合体。这个结合导致IRF3不能通过抱团激活，进而失去了继续传递信息的能力。

原来如此。

而过表达TBK1的话，在一定程度上能恢复先天免疫信号的传递，抑制肿瘤的生长。

总的来说，这项研究成果揭示了突变p53蛋白不为人知的另一面。也给针对TP53突变开发抗癌药物的研究人员，提供了新的研究思路。

或许在未来，我们能找到阻止突变p53蛋白TBK1结合的方法，重新释放先天性免疫信号通路的抗癌能力。(生物谷Bioon.com）