Nature：背靠背！不同区域星形胶质细胞显现不同功能：明星分子CCN1起重要作用
来源：iNature 2025-12-25 10:18
该研究结果表明，环境特异性提示形成了区域不同的LRA反应状态，并具有功能适应，协调了神经修复背后的多细胞过程并影响疾病结果。
受损中枢神经系统的备用区域进行动态重塑，并表现出显著的治疗开发潜力。病变远端星形胶质细胞（LRAs）与活神经元和胶质细胞相互作用，发生反应性转化，其分子和功能特性尚不清楚。
2025年12月17日，美国洛杉矶雪松-西奈医学中心Joshua E. Burda团队在Nature 在线发表题为Lesion-remote astrocytes govern microglia-mediated white matter repair的研究论文，该研究使用多种转录谱分析方法，研究了创伤性脊髓损伤后小鼠脊髓备用区域的LRAs。该研究发现LRAs在脊髓损伤后获得了分子上独特的、神经解剖学上受限的反应状态。
在退化的白质中发现了转录上独特的反应性LRAs，它们指导局部小胶质细胞的规范和功能，清除富含脂质的髓磷脂碎片，促进组织修复。促进LRA功能适应的是分泌的基质细胞蛋白CCN1。星形胶质细胞来源的CCN1缺失导致局部小胶质细胞过度、异常激活，其特征是分子规范异常，髓磷脂和轴突碎片在细胞内积聚反映的碎片加工受损，以及脂质代谢失调，脂滴积聚明显衰减。
在机制上，该研究发现CCN1结合小胶质细胞SDC4增加脂质储存，将这一信号轴与碎片清除小胶质细胞中重要的修复相关脂质缓冲反应联系起来。因此，星形胶质细胞CCN1耗损导致的小胶质细胞缺陷最终导致白质碎片清除迟钝和脊髓损伤后神经恢复受损。表达CCN1的白质星形胶质细胞是由局部髓鞘损伤诱导的，并在小鼠和人类的多种脱髓鞘疾病中产生，这表明它们在白质修复中具有基本的、进化上保守的作用。
总之，该研究结果表明，环境特异性提示形成了区域不同的LRA反应状态，并具有功能适应，协调了神经修复背后的多细胞过程并影响疾病结果。
2025年12月17日，美国索尔克生物研究所Nicola J. Allen团队在Nature 在线发表题为Astrocyte CCN1 stabilizes neural circuits in the adult brain的研究论文，该研究采取全面的方法来解决这些问题，并建立星形胶质细胞作为回路稳定性的关键协调者。
星形胶质细胞位于中枢神经系统（CNS）中，在维持健康的神经系统功能方面起着至关重要的作用，包括调节突触发育，缓冲神经递质和离子，以及提供代谢底物。在各种中枢神经系统损伤的反应中，星形胶质细胞表现出上下文特异性的转化，统称为反应性。区域和分子上不同反应状态的特征还不完全清楚。不同反应性状态产生的机制，它们如何随时间演变或消退，以及它们对局部细胞功能和中枢神经系统疾病进展的影响尚不清楚。
毗邻中枢神经系统病变，边界形成星形胶质细胞（BFAs）经历转录重编程和增殖，形成限制炎症和支持轴突再生的神经保护屏障。在损伤区之外，受损中枢神经系统的未受损但动态的区域表现出不同程度的突触回路重构和对继发性损伤的进行性细胞反应，这对神经修复和恢复具有深远的影响。
在这些细胞结构完整但有损伤反应的区域，LRAs与神经元和神经胶质混合，几乎没有增殖，并表现出不同程度的细胞肥大。LRAs的分子和功能特性仍然不清楚，区域限制的微环境是否施加了离散的星形胶质细胞反应状态也不清楚。
髓磷脂变性反应性LRAs的CCN1调控局部吞噬小胶质细胞的分子和脂质代谢重编程，介导脊髓损伤后的白质修复（图源自Nature ）
该研究利用综合转录分析方法来识别损伤脊髓中LRA反应性的多个时空分辨、分子不同的状态。该研究发现LRAs表现出与非创伤性脊髓损伤和疾病相关的BFAs和星形胶质细胞不同的转录特性。该研究使用LRA介导的异型细胞相互作用、星形细胞特异性基因缺失和多种急性和慢性中枢神经系统白质变性小鼠模型来揭示和探测以前未被识别的白质LRA反应状态。
该研究发现这种状态(1)是由局部髓磷脂损伤引起的；(2)调控碎片清除小胶质细胞的分子、代谢和功能规范；(3)支持损伤后神经系统的恢复。该研究结果进一步表明，白质LRAs分泌的CCN1可能与小胶质细胞上的SDC4结合，以增强其脂质储存活性。星形胶质细胞特异性CCN1耗损减弱脊髓损伤（SCI）后白质碎片清除并损害神经系统恢复，将LRAs介导的CCN1信号传导与碎片清除小胶质细胞中重要修复相关的脂质缓冲反应联系起来。
这些发现表明LRAs是促进中枢神经系统损伤后功能恢复的多细胞神经修复过程的关键协调者。
https://www.nature.com/articles/s41586-025-09887-y
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