Nature Aging：长期高脂饮食或致睾丸衰老，周智/李铮/王晨琛团队揭示溶酶体功能缺陷调控睾丸衰老的机制

上海科技大学生命学院周智团队与上海交通大学附属第一人民医院李铮团队及中科院上海高等研究院王晨琛团队在" Nature Aging "期刊上发表了一篇题为" Targeting dysregulated phago-/auto- lysosomes in Sertoli cells to ameliorate late-onset hypogonadism "的研究论文。

该研究绘制了正常衰老和发生退行性病变睾丸的单细胞转录组图谱，发现支持细胞中吞噬/自噬溶酶体失调是睾丸衰老的一个关键特征，也加剧了LOH发生。

研究将睾丸新陈代谢协调和衰老联系起来，并且发现通过激动溶酶体功能的小分子可以减轻LOH小鼠的症状。

研究人员首先对正常和LOH患者睾丸组织进行了单细胞转录组测序，通过与团队前期完成的年轻人睾丸组织测序联合分析，研究人员发现LOH睾丸的体细胞微环境较生殖细胞出现更严重的衰老特征，其中以睾丸驻留的吞噬细胞——支持细胞炎症分泌和老化表现最明显。此外，LOH病人支持细胞有显著的溶酶体和脂代谢相关基因失调，也出现了大量的溶酶体和脂质累积。

研究人员进一步探索支持细胞溶酶体缺陷和脂质累积的关系。溶酶体功能分析显示，LOH病人来源的支持细胞，其溶酶体酸性异常。随后将溶酶体分别与自噬小体和吞噬小体共标记，研究发现，这些细胞中的自噬溶酶体和吞噬溶酶体也表现为酸性异常，并可观察到逐渐的代谢物如脂质的累积。

以上结果说明，支持细胞作为睾丸中营养和代谢的协调者，其溶酶体酸性降低会降低其代谢效率，导致其供给微环境的营养下降。

肥胖是LOH最重要的风险因素，高脂饮食会显著抑制细胞溶酶体酸化。研究人员发现，细胞水平上，过量饱和脂肪酸（棕榈酸）显著增加了睾丸支持细胞的代谢压力，导致溶酶体酸性下降，代谢物累积。

动物水平上，长期高脂喂养的小鼠也出现类似LOH病人的细胞学特征，并出现睾酮缺乏和性欲下降等症状。

最后，研究人员通过使用溶酶体TRPML激动剂ML-SA1，显著促进了受损支持细胞中吞噬/自噬溶酶体功能，改善了炎症分泌和代谢物累积等表型。由于支持细胞营养协调功能的恢复，ML-SA1也改善了长期高脂饲养小鼠的睾丸微环境和睾酮分泌。这说明，提高支持细胞的代谢能力可以改善性腺功能退化的相关症状。

综上所述，这项研究揭示了睾丸衰老的细胞和分子规律，为理解睾丸老化的代谢相互作用提供了重要的基础。同时，本文也也为临床评估LOH并制定长期干预措施提供了新靶点和新途径。