Int J Biol Sci：靶向CREB和crtc的磷酸化回路可预防获得性皮肤色素沉着

阳光下的紫外线(UV)辐射会导致皮肤色素沉着、老化和致癌。UV-A辐射通过现有黑色素色素的氧化修饰和现有黑色素小体向表皮上层的空间再分配来刺激立即色素沉着，但不依赖于黑色素色素的从头合成。UV-B辐射导致表皮黑素细胞中重色素黑素体的产生增加和表皮角化细胞中黑色素生成激素的上调，从而导致色素沉着延迟。

UV-B辐射稳定并激活p53，这是一种上调促鸦片黑素皮质素(POMC)表达的转录因子。α-促黑素细胞激素(α-MSH)由POMC经翻译后加工产生，由表皮角质形成细胞分泌。除α-MSH外，p53转录因子还位于其他黑色素生成激素的启动子区域，最大限度地诱导表皮角质形成细胞，从而促进皮肤色素沉着。

α-MSH特异性地与皮肤表皮黑色素细胞表面的黑色素皮质素1受体(MC1R)相互作用，通过Gα亚基变构激活腺苷酸环化酶，导致环磷酸腺苷(cAMP)水平升高。反过来，cAMP与蛋白激酶A (PKA)无活性全酶中的调节亚基结合，并将催化亚基与调节亚基解离，从而激活PKA在细胞底物上的激酶活性，包括cAMP反应元件(CRE)结合蛋白(CREB)、盐诱导激酶(SIKs)和amp活化蛋白激酶(AMPK)。

PKA直接磷酸化核CREB，这是一种与小眼相关转录因子M (MITF-M)启动子区顺式作用CRE基序相互作用的转录因子，在CREB结合蛋白(CBP)和p300的募集中起重要作用。CBP和p300 (CBP/p300)在核小体组蛋白上显示乙酰转移酶活性，从而在染色质重塑中具有转录活性。

MITF-M可在黑素细胞兼性黑色素形成条件下被诱导，并作为主转录因子与MITF-M靶基因启动子区域的顺式作用M-box和E-box相互作用，编码黑色素小体的生物发生、色素形成和转移的黑色素生成蛋白。黑色素生成程序在表皮-真皮边界的黑色素细胞的黑色素小体中合成黑色素色素。

酪氨酸酶(TYR)具有酪氨酸羟化酶和多巴氧化酶的双重催化活性，在真黑素和泛黑素的生物合成途径中将酪氨酸转化为多巴醌。酪氨酸相关蛋白1 (TRP-1)和多巴色胺自变酶(DCT)在真黑素的生物合成中也是必需的，而非黑色素的生物合成。然后，色素黑素体转移到覆盖表皮的角质形成细胞的细胞质中，从而决定皮肤颜色并屏蔽皮肤细胞核，以保护皮肤免受紫外线辐射引起的风险。

图片来源：https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/38164184/              

近日，来自韩国忠北大学药学院的研究者们在Int J Biol Sci杂志上发表了题为“Targeting phosphorylation circuits on CREB and CRTCs as the strategy to prevent acquired skin hyperpigmentation”的文章，该研究揭示了靶向CREB和crtc的磷酸化回路可预防获得性皮肤色素沉着。

cAMP反应元件结合蛋白(CREB)和CREB调控的转录共激活因子(crtc)共同参与小眼相关转录因子M亚型(MITF-M)的转录激活，而MITF-M是表皮黑色素细胞生物发生、色素沉着和黑色素小体转移的主要调节因子。本文通过阐明Yaku A对兼性黑色素形成的抑制活性和机制，提出以MITF-M表达中的CREB和crtc磷酸化回路为靶点，作为预防皮肤色素沉着的基本原理。研究者采用人表皮黑素细胞、小鼠皮肤和小鼠黑色素瘤细胞，采用Western blotting、逆转录聚合酶链反应、免疫沉淀和共聚焦显微镜进行研究。

α- msh诱导的和camp依赖的黑素细胞通过磷酸化回路对CREB和crtc在MITF-M表达中的作用

图片来源：https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/38164184/

研究结果提示，在MITF-M表达的crtc去磷酸化过程中，α-促黑素细胞激素(α-MSH)诱导的黑色素生成程序可能开启蛋白激酶a -盐诱导激酶(PKA-SIKs)的轴，而不是PKA-AMP激活的蛋白激酶(PKA-AMPK)的轴。在没有细胞外黑色素生成刺激的情况下，SIK抑制剂而不是AMPK抑制剂刺激了黑素细胞培养中的黑色素生成，其中SIK抑制剂增加了crtc的去磷酸化，但绕过了CREB的磷酸化以表达MITF-M。

Yaku A可预防紫外线B (UV-B)照射下小鼠皮肤色素沉着，并抑制α-MSH或SIK抑制剂激活的黑素细胞培养物中黑色素的产生。在机制上，Yaku A通过双重靶向抑制MITF-M的表达:1)PKA催化CREB磷酸化的上游PKA全酶的camp依赖解离，以及PKA- siks轴介导的α- msh诱导的crtc去磷酸化，以及ii) SIK抑制剂诱导的crtc去磷酸化后crtc的核输入。

Yaku A抗黑色素活性的分子机制

图片来源：https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/38164184/  

综上所述，本研究提出靶向MITF-M表达中的CREB和crtc磷酸化回路可预防获得性皮肤色素沉着，该研究为治疗皮肤色素紊乱提供了一种合适的策略。(生物谷 Bioon.com）

参考文献:

Song-Hee Kim et al. Targeting phosphorylation circuits on CREB and CRTCs as the strategy to prevent acquired skin hyperpigmentation. Int J Biol Sci. 2024 Jan 1;20(1):312-330. doi: 10.7150/ijbs.86536.