Cell：新研究在小鼠体内确定了5种结肠神经元亚型

肠道与大脑之间的联系是一个复杂的双向信号级联，负责维持消化系统的正常工作，一旦它出现崩溃就会造成问题。这个肠道-大脑轴的一个关键部分是结肠，它从食物中提取水分和营养，并将废物排出体外。这一关键器官与一系列肠胃疾病有关，包括便秘、腹泻、疼痛和炎症。

如今，在一项新的研究中，来自美国哈佛医学院的研究人员首次确定了小鼠结肠中五种不同亚型的感觉神经元，它们向大脑传递信号。他们发现，一些感觉神经元专门感知温和的力量，如物质在结肠中移动，而另一些感觉神经元则感知更强烈的力量，如疼痛。相关研究结果发表在2023年8月3日的Cell期刊上，论文标题为“DRG afferents that mediate physiologic and pathologic mechanosensation from the distal colon”。

这些作者说，如果他们的发现在人类身上得到证实，将有助于科学家们开发出更有效的疗法，来治疗这种结肠-大脑感应系统出错时产生的病症。

论文第一作者、哈佛医学院神经生物学研究员Rachel Wolfson说，“患者经常抱怨胃肠道系统的感觉和疼痛，但我们对支配肠道并使我们对不同刺激作出反应的感觉神经元知之甚少。”

从皮肤到结肠

论文通讯作者、哈佛医学院布拉瓦特尼克研究所神经生物学教授David Ginty和他实验室的科学家们花了多年时间研究皮肤中的感觉神经元如何与大脑沟通，从而形成我们的触觉。他们开发了精确的遗传工具来标记感觉神经元的亚型，并利用这些工具来揭示有关皮肤感觉神经元的结构、分布和功能的基本信息。

然而，即使有关触觉神经元的科学知识不断增长，但很少有研究集中于了解身体其他部位（包括胃肠道系统）的神经元。Ginty说，“我们已经了解了很多关于皮肤神经元的知识，但对投射到结肠等其他器官中的神经元的特性仍然知之甚少。”

图片来自Cell, 2023, doi:10.1016/j.cell.2023.07.007。

为了解决这一研究不足的领域，Ginty与Wolfson合作。Wolfson采用了Ginty实验室开发的遗传标记小鼠模型，并将它们重新用于研究结肠中的神经元。她发现，皮肤中的五种感觉神经元亚型也存在于结肠中。然而，结肠神经元和触觉神经元具有不同的形状，结肠神经元的不同亚型在形态上也各不相同。

Wolfson说，“我们知道，形态是功能的基础，因此，不同亚型的结肠神经元看起来彼此不同这一事实让我们认为，它们具有不同的功能。”

为了研究结肠神经元的功能，Wolfson用气球拉伸结肠---模拟自然发生的扩张，并记录不同类型结肠神经元的活动。

两种类型的结肠神经元对轻微的力量做出反应，类似于消化后的食物或粪便通过结肠时可能发生的轻微拉伸。另外两种类型的结肠神经元则对强烈的力量做出反应，比如更剧烈的拉伸。当Wolfson人为地激活这些对强烈力量作出反应的结肠神经元时，小鼠的表现就像它们感到疼痛一样。当她移除力量阈值最高的结肠神经元时，小鼠的疼痛反应减弱了。在这些小鼠体内引发炎症会导致其中的一种感知疼痛的结肠神经元亚型变得更加活跃。

有趣的是，这些作用与皮肤中神经元的作用相吻合，表明不同器官系统的功能可能是一致的。

这项新的研究为了解结肠感觉的基本神经生物学机制提供了重要线索。Ginty说，“我们第一次弄清了支配结肠的神经元的解剖学、生理学和功能。”

为治疗消化道疾病而努力

在短期内，这些作者希望了解为什么结肠神经元看起来与皮肤神经元不同，以及这些形态上的差异如何转化为它们行为方式上的差异。Ginty说，“这一发现确实很有启发性，为了解结肠神经元如何将机械力转化为电信号（这是神经系统的流通货币）提供了一个全新的研究方向。”

从长远来看，Wolfson计划研究胃肠道其他部位中的神经元。她还想探索结肠神经元如何对毒素或血流不足等其他刺激做出反应，因为这些刺激会引起腹痛。

这些作者说，虽然这些结果首先需要在人体中得到证实，但他们的研究有朝一日能可能为开发治疗多种胃肠道疾病的更好方法提供信息。

Ginty说，“我们对肠道神经支配的了解已经有100年了，但现代神经科学工具让我们能够深入了解它是如何发挥作用的，这将成为治疗结肠问题的平台。”

靶向对较低的力量作出反应的结肠神经元可能有助于治疗便秘和腹泻等运动相关疾病，而靶向对较高的力量作出反应的结肠神经元可能有助于治疗源自结肠的疼痛。尤其令人感兴趣的是对炎症敏感的结肠神经元亚型，这是炎症性肠病患者疼痛的来源。

Wolfson说，“在我们使用抗炎药物控制炎症的同时，有一种方法可以靶向这些神经元来治疗患者的疼痛，这是一种巨大的治疗需求。”（生物谷 Bioon.com）

参考资料：

Rachel L. Wolfson et al. DRG afferents that mediate physiologic and pathologic mechanosensation from the distal colon. Cell, 2023, doi:10.1016/j.cell.2023.07.007.