Br J Pharmacol：穿心莲内酯通过靶向ERRalpha调节破骨细胞生成的代谢适应来预防骨丢失

在破骨细胞分化过程中，需要雌激素相关受体α(ERR)驱动的代谢适应来满足不断增加的能量需求。这里，作者假设天然产物穿心莲内酯(AP)作为ERR反向激动剂来限制破骨细胞的发生。利用虚拟对接和位点定向诱变分析研究AP与ERR的结合模式。采用免疫共沉淀、荧光素酶报告试剂、实时荧光PCR和免疫印迹分析鉴定AP为ERR逆激动剂。AP在体内的药理作用在雄性高脂饮食或雌性小鼠卵巢切除诱导的骨质减少模型中进行了评估。这些发现突出了AP作为ERR逆激动剂，在破骨细胞分化过程中扰乱ERR /PGC-1 Gls轴驱动的代谢适应，这意味着AP可能是一种很有前景的天然化合物，可以防止生理性和病理学的骨丢失。

图片链接：https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/34233019/

正常的骨重建依赖于分别由成骨细胞和破骨细胞介导的骨形成和骨吸收之间的复杂平衡。过度的破骨细胞活动刺激骨侵蚀，导致骨的病理条件，如风湿性关节炎，佩吉特病和骨质疏松症。实际上，破骨细胞通过分泌质子和蛋白水解酶来溶解基质中的有机和无机成分，从而完成骨吸收的能量消耗过程。在分化过程中，破骨细胞经历代谢适应，氧化磷酸化水平升高，同时线粒体活性增加。靶向代谢适应抑制破骨细胞分化过程可能提供一种新的抗骨吸收治疗策略。然而，破骨细胞发生能量需求增加的代谢适应的分子机制仍然很大程度上尚不清楚。

雌激素相关受体(ERR是一种代谢感应核受体，涉及增加组织的细胞能量代谢或分化细胞需要高能量水平。为了满足日益增长的生物能量需求，成熟的破骨细胞含有丰富的线粒体，并高表达参与三羧酸循环(Tca)和氧化磷酸化的酶。葡萄糖和谷氨酰胺都是TCA循环的重要碳源，以支持破骨细胞分化过程中的高能量需求。之前观察到ERR及其共激活因子PGC-1诱导谷氨酰胺衰老，并在成骨细胞分化过程中增加-酮戊二酸(-KG)的产生。重要的是，ERR与PGC-1作为共激活剂增强线粒体生物发生和破骨细胞发生过程中的氧化磷酸化。最近，ERR被证明是破骨细胞分化过程中myc依赖的氧化代谢所必需的。此外，作为核受体的一员，一些ERR逆激动剂已经被开发出来，可以降低ERR的构成活性。因此，靶向ERR介导的生物能量代谢为开发新型抗吸收药物开辟了新的研究路线，用于治疗与过度骨质破坏相关的病理条件，如骨质疏松症和类风湿性关节炎。

破骨细胞分化后第6天进行TRAP染色分析

图片链接：https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/34233019/

穿心莲内酯(AP)是从刺五加属植物叶中提取的一种二萜内酯类化合物，常用于中药和印度医药中。AP及其衍生物在治疗炎症、肠道疾病、糖尿病和骨骼疾病方面疗效显著，无明显副作用。这里作者定义AP作为ERR反向激动剂，在破骨细胞分化过程中阻碍ERR驱动的线粒体活性和谷氨酰胺依赖的恢复。这项研究表明，AP可以作为一种有效的药理药物，防止生理性和病理性的骨丢失。

综上所述，该实验结果表明ERR/pGC-1GLS调节轴驱动代谢适应促进破骨细胞分化。作者的发现强调了AP作为ERR反向激动剂，通过破坏ERR/pGC-1转录调控，有助于抑制Gls的表达和破骨细胞的分化。AP治疗可以预防OVX诱导的病理性和HFD诱导的生理性骨质疏松模型中的骨丢失。（生物谷 Bioon.com）

参考文献

Tongling Huang et al. Andrographolide prevents bone loss via targeting ERRalpha-regulated metabolic adaption of osteoclastogenesis. Br J Pharmacol. 2021 Jul 7. doi: 10.1111/bph.15614.