Cell：新研究揭示有丝分裂期间，细胞染色体形成DNA环机制

生命的许多奇迹之一是细胞分裂的能力，从而使生物能够自我生长和更新。为此，细胞必须复制其DNA——基因组，并将其均匀地分配到两个新的子细胞。

为了在细胞分裂过程中准备人类细胞的46条染色体分配到子细胞，每条染色体形成一个紧凑的有两个杆状拷贝的X形结构。细胞如何实现这一壮举在很大程度上仍然未知。

如今，在一项新的研究中，来自欧洲分子生物学实验室（EMBL）的研究人员首次使用一种新的染色质追踪方法在显微镜下以高分辨率直接观察到这一过程。这项研究发表在Cell杂志上。

这项新的研究表明，每条染色体的长DNA分子在细胞分裂过程中形成了一系列相互排斥的重叠环。由于这种排斥作用，这些DNA环然后堆叠形成杆状染色体。

高分辨率追踪染色体DNA

长期以来，科学家们一直假设DNA环在构建和维持染色体结构中的重要性。凝缩蛋白（condensin）于20世纪90年代首次被发现，是一种大型蛋白质复合物，在细胞分裂过程中结合DNA并将对它进行挤压以形成不同大小的环。

EMBL之前的研究揭示了这一过程的结构力学及其在将染色体包装成易于在细胞间移动的形式中的重要作用。事实上，凝缩蛋白结构的突变会导致严重的染色体分离缺陷，并导致细胞死亡、癌症形成或罕见的发育障碍，称为“凝缩蛋白病（condensinopathies）”。

论文共同第一作者、EMBL博士后Andreas Brunner说，“然而，观察这种DNA成环过程如何在细胞尺度上发生并促进染色体结构形成是具有挑战性的。这是因为以高分辨率可视化DNA的方法通常在化学上很苛刻，需要高温，这会破坏DNA的天然结构。”

论文共同第一作者、EMBL前博士后着手解决这个问题。Beckwith及其同事使用了一种方法，在细胞分裂的不同阶段轻轻去除细胞中的一条DNA链，保持染色体结构完整。然后，他们可以使用靶向的DNA结合标记集来观察这条未被覆盖的DNA链的纳米级结构。

这项名为LoopTrace的技术帮助他们直接观察分裂细胞中的DNA，因为它逐渐形成环和折叠。Beckwith说，“Brunner和我如今能够可视化观察染色体开始改变形状时的结构。这对于理解DNA是如何被凝缩蛋白复合物折叠的至关重要。”

DNA环中的环

根据他们的数据，他们意识到，在细胞分裂过程中，DNA分两个阶段形成环。首先，它形成稳定的大环，然后细分为较小的、短暂的嵌套环，从而增加每个阶段的压缩。两种类型的凝缩蛋白复合物能够实现这一过程。

为了理解这成环过程最终是如何产生杆状染色体的，研究人员基于两个简单的假设建立了一个计算模型。首先，正如所观察到的那样，DNA在凝缩蛋白的帮助下在其长度上形成重叠的环——先是大环然后是小环。其次，这些环由于其结构和DNA的化学性质而相互排斥。当他们将这两个假设输入他们的模型时，他们发现这足以产生杆状染色体结构。

Beckwith说，“我们意识到，这些凝缩蛋白驱动的环比以前想象的要大得多，大环在很大程度上重叠是非常重要的。只有这些特征才能让我们在我们的模型中概括有丝分裂染色体的天然结构，并了解它们在细胞分裂过程中是如何分离的。”

未来，研究人员计划更详细地研究这一过程，特别是了解分子调节剂等其他因素如何影响这一压缩过程。

论文通讯作者、EMBL高级科学家Jan Ellenberg说，“我们的最新论文标志着我们理解细胞如何将染色体打包以准确分配到子细胞中的一个里程碑。这将是了解重新调整基因组以实现忠实遗传的分子机制的基础，从而合理预测如何在未来预防这一过程中出现导致人类疾病的错误。”（生物谷 Bioon.com）

参考资料：

Kai Sandvold Beckwith et al, Nanoscale DNA tracing reveals the self-organization mechanism of mitotic chromosomes, Cell (2025). DOI: 10.1016/j.cell.2025.02.028.