Science：揭示抗氧化剂谷胱甘肽保持线粒体健康机制

如果送货员把包裹放在你家门前的台阶上而不通知你，你很可能不知道它在那里。等待补充营养物的饥饿细胞也处于类似的境地。它必须通过一种感知机制来提示细胞壁外营养物的存在，这样转运蛋白才能将营养物带入细胞壁内。

迄今为止发现的少数几种营养传感机制已经对人类健康产生了深远的影响。一个最好的例子就是发现了胆固醇的营养传感机制，它导致了挽救生命的他汀类药物的开发。

这些发现的重点是整个细胞如何检测营养物。但是，每个人体细胞内都有独立的、膜包围的细胞器，它们都同样需要燃料来执行重要的功能。那么，它们是否也有自己的营养传感器呢？

在一项新的研究中，美国洛克菲勒大学代谢调节与遗传实验室的Kıvanç Birsoy和他的同事们首次发现了细胞器---特别是细胞的能量工厂，即线粒体---的这种营养传感器。这种营养传感器是一种蛋白的一部分，它身兼三职：感知、调节并将抗氧化剂谷胱甘肽（glutathione）输送到线粒体内部，在那里，谷胱甘肽在抑制氧化反应和维持适当的铁含量方面发挥关键作用。相关研究结果于2023年11月2日在线发表在Science期刊上，论文标题为“Autoregulatory control of mitochondrial glutathione homeostasis”。

Birsoy说，“我相信这将是一个非常富有成果的发现。每当人们研究营养物传感时，我们都会学到很多生物学知识，许多药物也因此被开发出来。”

抗氧化能力

谷胱甘肽是一种在全身产生的抗氧化剂，发挥着许多重要作用，包括中和不稳定的氧分子（称为氧自由基），如果不加以控制，氧自由基会对 DNA 和细胞造成损害。谷胱甘肽还有助于修复细胞损伤和调节细胞增殖，谷胱甘肽的流失与衰老、神经变性和癌症有关。因此，谷胱甘肽补充剂作为一种非处方保健方法越来越受欢迎。

这种抗氧化剂在线粒体中的含量尤其丰富，因为线粒体的功能离不开它。Birsoy 指出，“作为呼吸细胞器，线粒体产生能量。但线粒体也可能是大量氧化应激的来源，它与癌症、糖尿病、代谢紊乱、心脏和肺部疾病等都有关系。如果线粒体中的谷胱甘肽水平得不到精确维持，所有系统都会失灵。没有谷胱甘肽，我们都无法生存。”

但是，谷胱甘肽究竟是如何进入线粒体的一直是个未知数，直到 2021 年，Birsoy 和他的团队才发现一种名为 SLC25A39 的转运蛋白可以运送谷胱甘肽。它似乎还能调节谷胱甘肽的含量。Birsoy说，“当这种抗氧化剂含量低时，SLC25A39的含量就会增加，而当这种抗氧化剂含量高时，它的转运水平就会下降。”

这些研究结果强烈表明，线粒体有某种方法来检测和调整这些波动的水平。他说，“线粒体会以某种方式计算出它有多少谷胱甘肽，并根据这一数量来调节让这种抗氧化剂进入体内的数量。”

独立领域

Birsoy 解释说，为了弄清线粒体是如何做到这一点的，这些作者结合使用了生化研究、计算方法和基因筛选，发现“SLC25A39 同时是传感器和转运体”，“它有两个完全独立的结构域：一个结构域感知谷胱甘肽，另一个结构域转运谷胱甘肽。”

Birsoy说，这种蛋白的独特结构或许可以解释它的功能。论文第一作者、Birsoy实验室研究生Yuyang Liu将 SLC25A39 的结构与 AlphaFold 蛋白结构数据库中 SLC 家族其他转运蛋白的结构进行比较时，发现该蛋白存在一个独特的额外环。

当他们将这个环从这种蛋白中切除时，该蛋白的转运能力保持不变，但却失去了感知谷胱甘肽的能力。Birsoy说，“发现这个有趣的环后，我们对这种感知机制有了更深入的了解。”

作为铁的分子伴侣

Birsoy说，这项新研究还支持了谷胱甘肽是铁的“分子伴侣（chaperone）”这一理论，铁是细胞内几乎所有功能所必需的。他说，“铁不仅是地球上最丰富的金属，也是我们细胞中最丰富的金属。但铁也具有高度氧化性；如果没有谷胱甘肽的保护，它就会在细胞中引发氧化应激，造成损伤。”

图片来自Science, 2023, doi:10.1126/science.adf4154。

“我们认为，保持谷胱甘肽与铁的比例非常重要，因为如果谷胱甘肽过少，铁就会变得非常活跃，而如果谷胱甘肽过多，铁就无法使用。”他们的实验确定，作为谷胱甘肽传感机制的一部分，SLC25A39 的表面带有独特的铁特征。

既然这些作者知道了 SLC25A39 的包裹转运系统是如何运作的，他们就可以尝试对它进行操纵。Birsoy说，“这种特殊的转运蛋白在一组癌症中上调。”

他说，“人们曾试图改变谷胱甘肽的整体水平，但如今我们有办法在不影响细胞其他部分的情况下改变线粒体中的谷胱甘肽水平。这种靶向疗法有可能降低改变全身谷胱甘肽水平带来的副作用。利用这一新认识，我可能看到很多转化成果。”（生物谷 Bioon.com）

参考资料：

Yuyang Liu et al. Autoregulatory control of mitochondrial glutathione homeostasis. Science, 2023, doi:10.1126/science.adf4154.

How the antioxidant glutathione keeps mitochondria healthy
https://www.rockefeller.edu/news/34956-how-the-antioxidant-glutathione-keeps-mitochondria-healthy/