Redox Biol：乳酸通过H3K14la/KLF5途径驱动糖尿病肾病的上皮-间质转化

来源：生物谷原创 2024-07-29 12:08

本研究首次证明了乳酸诱导H3K14la，从而通过激活KLF5的表达促进EMT，研究者确定了乳酸在促进肾功能障碍和加重DKD纤维化中的生物学功能，该发现将为DKD的代谢-表观遗传学理解提供重要补充。

糖尿病肾病(DKD)是糖尿病慢性微血管化最具破坏性的并发症之一，具有较高的患病率和死亡率，肾纤维化是DKD发展为终末期肾病的重要因素。有研究报道，来源于上皮细胞的活化肌成纤维细胞明显降低E-cadherin的表达，同时通过表达α-SMA和分泌纤维性胶原获得间质特异性表型，从而引发纤维化反应。在上皮-间质转化(EMT)过程中，肾小管上皮细胞丧失重吸收和分泌功能，同时肾实质结构遭到破坏，最终导致肾纤维化。靶向EMT可能是治疗DKD的一种很有前途的策略，但潜在的分子机制仍然难以捉摸。

肾小管上皮细胞(tec)具有代谢灵活性。在糖毒性条件下，代谢从线粒体氧化代谢转向糖酵解，支持TECs的增殖和分化，从而促进EMT的发生。糖酵解源性乳酸水平升高已在不同疾病中报道。最近的一项临床研究表明，肾脏代谢紊乱导致乳酸生成升高，从而促进了DKD的发病机制，这表明尿乳酸水平升高可能是肾脏疾病进展中肾小管损伤和上皮应激的潜在生物标志物。

此外，乳酸可通过促进内皮-间充质转化(EndoMT)诱发心肌梗死，加重心功能障碍。然而，乳酸在DKD的EMT中的功能在很大程度上仍未被探索。有报道称乳酸在心脏纤维化中通过组蛋白乳酸化控制促纤维化基因的表达。因此，研究者假设乳酸可以通过促进组蛋白乳酸化来促进emt相关基因的转录，从而加速DKD过程。

KLF5是锌指蛋白kruppel样因子亚家族的一员，可调节细胞增殖，并参与多种疾病过程，特别是癌症和心血管疾病。越来越多的证据支持KLF5通过调节成纤维细胞生长因子结合蛋白1 (FGF-BP1)的转录来驱动肿瘤的进展和转移。此外，一些肾脏疾病模型的研究强烈表明，近端肾小管中KLF5的表达升高，不幸的是，这只揭示了它们的相关性。通过ChIP-seq和RNA-seq分析，研究者发现乳酸依赖性H3K14la促进了klf5的转录，但klf5在DKD调控中的详细功能有待进一步研究。

图片来源：https://doi.org/10.1016/j.redox.2024.103246

近日，来自中国药科大学中药学院的研究者们在Redox Biol杂志上发表了题为“Lactate drives epithelial-mesenchymal transition in diabetic kidney disease via the H3K14la/KLF5 pathway”的文章，该研究证明了肾特异性敲低KLF5抑制EMT的发展并改善肾纤维化，表明乳酸促进肾纤维化的EMT进展，可能成为开发糖尿病肾病创新疗法的潜在靶点。

尿乳酸水平高会增加糖尿病肾病患者进展的风险。然而，乳酸如何驱动DKD仍是未知数。上皮-间充质转化(EMT)的特征是上皮细胞极性和细胞间粘附的丧失，以及间充质样表型的获得，被广泛认为是DKD的关键因素。

补充乳酸可促进db/db小鼠的EMT

图片来源：https://doi.org/10.1016/j.redox.2024.103246

在这项研究中，研究者发现衰老诱导的肾小管上皮细胞从氧化磷酸化(OXPHOS)向糖酵解转变，从而导致肾乳酸水平升高。到乳酸水平与DKD纤维化水平呈正相关，这可能促进DKD中EMT的发生。研究者证明，降低乳酸水平可显著延缓EMT进展，改善DKD患者肾小管纤维化。机制上，研究者观察到乳酸增加了DKD中组蛋白H3赖氨酸14乳酸化(H3K14la)的水平。

ChIP-seq和RNA-seq结果显示，组蛋白乳酸化通过促进KLF5的表达而促进了EMT过程。KLF5识别cdh1的启动子并抑制其转录，从而加速DKD的EMT。此外，肾特异性敲低和KLF5的药理学抑制可减少EMT的发展并减轻DKD纤维化。因此，本研究为DKD发病机制的表观遗传调控提供了更好的理解，并通过破坏乳酸驱动的H3K14la/KLF5通路为DKD提供了新的治疗策略。