突破进化限制！《Cell》用人工合成转录因子打破耗竭天花板，全面重塑实体瘤CAR-T疗效

自然界中，新基因的产生往往不是凭空而来，而是通过对祖先基因中已有的功能域进行添加、删除或重排——就像用乐高积木搭出新造型。这一原理早已被用于蛋白质工程，但在人类原代T细胞中，系统性地探索结构域重排的潜力仍是一个未被充分开发的领域。T细胞是癌症免疫治疗的核心，尤其是CAR-T细胞疗法，但T细胞容易耗竭、持久性不足，限制了疗效。

2026年8月19日，斯坦福大学Ansuman T. Satpathy团队在Cell 在线发表题为Synthetic transcription factors designed by domain recombination enhance CAR T cell antitumor function的研究论文。

该研究提出了一种名为DESynR（通过合成与重组工程设计的域）的高通量方法，从天然转录因子家族中提取结构域模块，大规模组装出从未在进化中出现过的“合成基因”。

13824个合成AP-1转录因子

研究团队选取了AP-1转录因子家族——该家族成员共享保守的DNA结合域（DBD），但转录激活域和蛋白互作域各不相同。他们将这些天然结构域作为“积木”，组合出13824个条形码标记的DESynR AP-1基因，并将其导入人CAR T细胞中进行功能筛选。

文章模式图（图源自Cell ）

超越天然的“超级转录因子”

结果令人惊讶：许多DESynR AP-1转录因子在体外和体内的抗肿瘤功能上显著优于天然AP-1因子（如JUN、BATF）。这些高效变体并非简单模仿天然组合，而是引入了在T细胞中本身表达极低的转录因子的结构域。

它们重新编程了T细胞的基因表达程序，同时优化了耗竭状态、效应功能、细胞毒性、干细胞特性和持久性——有些甚至借用了非T细胞类型（如神经元或上皮细胞）的调控模块。

广泛适用性

研究团队还将DESynR方法扩展到ETS和FOX两个转录因子家族，同样筛选出功能增强的合成变体，证明了该方法的通用性。

意义

需要客观指出的是：该研究目前主要在体外和异种移植小鼠模型中验证DESynR AP-1 TF的功能增强效果。这些合成基因在人体内的长期安全性、免疫原性以及潜在的脱靶效应仍需严格评估。

此外，13824个变体的大规模筛选依赖于慢病毒文库和条形码测序，其生产复杂性和质量控制是临床转化的现实挑战。对于CAR-T细胞治疗，目前临床标准仍以二代CAR（含CD28或4-1BB共刺激域）为主，DESynR策略尚处于概念验证阶段，距临床应用还有很长的路。

尽管如此，这项研究开创了一种全新的基因设计范式：它不再是“修补”现有基因，而是从蛋白质结构域的“零件库”出发，像工程师一样设计从未存在过的基因。正如研究者所言，这种方法引入了一类新的基因扰动手段，用于全面探索非天然基因、细胞状态及其治疗相关性——为下一代T细胞疗法的理性设计打开了大门。

参考消息：https://www.cell.com/cell/fulltext/S0092-8674(26)00923-2