肠道致病菌“搞事情”！Mol Psychiatry研究发现代谢物或促神经退行性疾病，脑类器官“受伤”有迹可循

你或许不知道，肠道里的细菌不仅影响消化，还可能悄悄改变大脑的状态。近年来，肠-脑轴的研究让我们逐渐意识到，肠道菌群的平衡与神经系统健康息息相关。近日，发表在Mol Psychiatry上的一项研究Pathogenic microbiota disrupts the intact structure of cerebral organoids by altering energy metabolism就通过脑类器官模型，深入探究了致病菌对大脑结构和代谢的影响，为神经退行性疾病的防治带来了新启示。

研究人员将脑类器官分别与非致病菌（NM）和致病菌（PM）共培养，发现致病菌会显著减少脑类器官中TUJ1+神经元的数量，破坏其完整结构。非致病菌共培养的脑类器官（NM_COs）保留了类似对照组的心室区域排列，且TUJ1+神经元所在的外层区域更宽；而致病菌共培养的脑类器官（PM_COs）心室结构排列异常，TUJ1+神经元区域受损，同时电生理活性也明显降低。

图 1 共培养前后脑类器官的显微镜和功能评估

转录组分析显示，致病菌会改变脑类器官的基因表达谱，其中糖酵解途径活性降低、磷酸戊糖途径活性增加，这种能量代谢的异常与神经退行性疾病的特征高度吻合。此外，PM_COs中与阿尔茨海默病、帕金森病等相关的基因表达上调，进一步印证了致病菌与神经退行性病变的关联。

图 2 脑类器官中微生物相互作用后的转录谱

蛋白质组分析发现，PM_COs中ANXA1、ANXA5、LMNA等与神经退行性疾病相关的蛋白质表达上调。这些蛋白质参与应激反应、细胞凋亡等过程，与转录组数据相互呼应，提示致病菌可能通过调控蛋白质表达影响脑组织结构。

图 3 脑类器官中微生物相互作用后的蛋白质谱

代谢组学分析表明，NM_COs中氨基酸和糖代谢相关代谢物占主导，主要影响氨基酸合成途径；而PM_COs中氨基酸衍生物和能量代谢相关代谢物更丰富，涉及三羧酸循环、丙酮酸代谢等通路，反映出致病菌诱导的代谢重编程。

通过18O稳定同位素标记的代谢通量分析，研究人员还发现细菌与神经细胞通过代谢物传递进行通讯。PM_COs中三羧酸循环中间产物的18O富集度更高，表明氧化磷酸化活性增强，且糖酵解中间产物的标记差异提示致病菌对糖代谢的干扰更显著。

图 4 脑类器官响应非致病菌和致病菌的代谢通量率变化

基于上述发现，研究提出假设：致病菌通过抑制己糖激酶阻断糖酵解，进而诱导神经元损伤。实验显示，PM_COs中神经退行性标志物NSE表达升高，而外部补充葡萄糖-6-磷酸（G6P）可降低NSE水平，恢复脑类器官结构，验证了糖代谢紊乱在这一过程中的核心作用。

图 5 通过外部G6P验证假设并挽救致病菌介导的神经退行性变

这项研究系统揭示了致病菌对脑类器官在表型、基因、蛋白质和代谢层面的影响，证实致病菌释放的代谢物可破坏神经元结构与能量代谢，为神经退行性疾病的 microbiota 靶向治疗提供了理论依据。在日常生活中，维护肠道菌群平衡或许不只是关乎消化，更可能是守护大脑健康的重要一环。未来，随着对肠-脑轴通讯机制的深入探索，我们有望找到通过调节肠道菌群来预防和治疗神经退行性疾病的新方法，为人类健康带来更大福祉。（生物谷Bioon.com）

参考文献：

Isik M, Eylem CC, Erdogan-Gover K, et al. Pathogenic microbiota disrupts the intact structure of cerebral organoids by altering energy metabolism. Mol Psychiatry. Published online August 18, 2025. doi:10.1038/s41380-025-03152-4