Theranostics：NLRP3炎性小体可能是一种新的诊断绝经后骨质疏松症的生物标志物
来源：生物谷原创 2024-09-22 12:28
本研究发现NLRP3炎性体水平在ppu患者中显著升高，且与雌二醇变量呈负相关。NLRP3表达的减少影响信号通路，包括免疫系统过程、细胞对肿瘤坏死因子的反应和对干扰素- β的反应。
绝经后骨质疏松症(PMOP)是最常见的骨质疏松症类型，是一个全球性的健康问题，经济负担沉重。PMOP的特点是骨密度降低，骨微结构恶化，导致骨脆性增加，骨折风险增加，这种情况影响到许多妇女与健康有关的生活质量。此外，骨质疏松性骨折通常与相当高的死亡率有关。由于骨折可以在没有症状的情况下发生，许多人在骨质疏松症的早期未能得到及时的诊断和有效的治疗。因此，探索PMOP的发病机制将有助于疾病的早期诊断和治疗。
PMOP是由成骨细胞成骨与破骨细胞骨吸收失衡引起的，通常是雌激素缺乏的结果。既往报道显示，与对照组相比，雌激素缺乏导致卵巢切除(OVX)动物血清中肿瘤坏死因子α (TNF-α)和白细胞介素6 (IL-6)水平升高。NLRP3炎性小体可激活核因子κB (NF-κB)信号，上调IL-1β、TNF-a和基质金属蛋白酶-3 (MMP-3)的产生，从而降解骨关节炎软骨。此外，NLRP3可能参与细菌感染导致的骨质流失。上述结果提示NLRP3可能在PMOP中发挥重要作用，但NLRP3炎性体对PMOP病理影响的确切机制尚不清楚。
NLRP3炎性体是天然免疫系统的重要组成部分，NLRP3炎性小体含有NLRP3、凋亡相关斑点样蛋白，内含CARD (ASC)和前caspase-1。激活的NLRP3可以将前caspase-1切割成p20和p10亚基，诱导前il -1β和IL-18等促炎细胞因子的成熟和释放。NLRP3炎性体可能调控免疫系统，触发ppu病理。
骨质疏松症药物通常以高剂量或高频率服用，以对抗人体排泄系统对其的快速清除，并限制其渗入骨组织，以免产生副作用。近年来，纳米颗粒作为给药系统应用于骨病治疗越来越受到人们的关注。纳米颗粒可以将药物递送到靶组织，优化药物剂量，防止生物降解，减少暴露于非靶细胞，并避免系统毒性。纳米颗粒还延长了服药间隔，从而提高了患者的依从性。纳米载体有多种类型，包括有机、无机和杂化;其中，脂质纳米颗粒(LNPs)是最常见的靶向药物递送，并已成功转化为临床应用。
图片来源：https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/38994035/
近日，来自郑州大学第一附属医院内分泌科的研究者们在Theranostics杂志上发表了题为“Osteoblast-specific down-regulation of NLRP3 inflammasome by aptamer-functionalized liposome nanoparticles improves bone quality in postmenopausal osteoporosis rats”的文章，该研究揭示了NLRP3炎性小体可能是一种新的诊断绝经后骨质疏松症的生物标志物，在绝经后骨质疏松症的病理中起着关键作用。
NLRP3炎性小体在许多由慢性炎症驱动的代谢性疾病的发生和进展中至关重要，但其对绝经后骨质疏松症(PMOP)病理的影响尚不清楚。研究者首先通过ELISA检测了ppu患者NLRP3炎性体的水平。然后，通过对NLRP3 siRNA和qPCR处理的成骨细胞进行RNA测序，研究了NLRP3炎性体对ppu影响的可能机制。
最后，研究了NLRP3水平降低对卵巢切除(OVX)大鼠的影响。为了特异性地将NLRP3 siRNA传递到成骨细胞，研究者构建了NLRP3 siRNA包裹成骨细胞特异性适配体(CH6)功能化脂质纳米颗粒(称为CH6- lnps - sinlrp3)。
本研究中使用的骨靶向lnps示意图
图片来源：https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/38994035/
研究者发现NLRP3炎性体水平在ppu患者中显著升高，且与雌二醇水平呈负相关。NLRP3敲除影响的信号通路包括免疫系统过程、干扰素信号通路。值得注意的是，在nlrp3减少的成骨细胞中，前十大上调基因中，除Mx2外，有9个基因在免疫系统过程中富集，5个基因与干扰素信号通路相关。
体外实验结果表明，CH6-LNPs-siNLRP3相对均匀，直径为96.64±16.83 nm, zeta电位为38.37±1.86 mV。CH6-LNPs-siNLRP3不表现出明显的细胞毒性，并选择性地向骨组织递送siRNA。此外，CH6-LNPs-siNLRP3通过激活ALP和增强成骨细胞基质矿化来刺激成骨细胞分化。CH6-LNPs-siNLRP3通过降低NLRP3、IL-1β和IL-18水平，增加OCN和Runx2水平，促进OVX大鼠骨形成和骨量，改善骨微结构和力学性能。
CH6-LNPs-siNLRP3促进骨生成
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综上所述，本研究发现NLRP3炎性体水平在ppu患者中显著升高，且与雌二醇变量呈负相关。NLRP3表达的减少影响信号通路，包括免疫系统过程、细胞对肿瘤坏死因子的反应和对干扰素- β的反应。CH6-LNPs- siNLRP3通过降低NLRP3、IL-1β和IL-18水平，提高OCN和Runx2水平，将siRNA选择性递送至骨组织，促进OVX大鼠骨形成和骨量，改善骨微结构和力学性能。这些结果表明NLRP3炎性小体在PMOP的病理过程中起着关键作用，在治疗PMOP方面具有潜在的应用价值。(生物谷 Bioon.com）
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