AD：华山医院团队发现，淋巴系统功能障碍或是早于Aβ病变的阿尔茨海默病病理特征！

最近，复旦大学附属华山医院郁金泰教授带领的研究团队发表研究，揭示了淋巴系统功能障碍可能先于Aβ病变发生，可预测AD的Aβ沉积、神经退行性病变和临床进展。研究发表在Alzheimer’s & Dementia杂志上。

这项研究使用了两个纵向队列的数据，分别为阿尔茨海默病神经影像学计划（ADNI）和英国生物库（UKB），其中ADNI用于主要分析，包括检查沿血管周围空间（ALPS，通过MRI测量人脑血管周围清除活动的方法）指数与AD临床和病理特征的关系，以及与AD核心生物标志物的关系，UKB用于验证以上发现。

ADNI纳入的419名参与者中，48.7%为APOE ε4携带者。校正了年龄、性别、受教育程度和APOE ε4携带状态后，AD源性痴呆患者的基线ALPS指数显著低于认知正常的对照组和MCI患者。脑脊液Aβ42和Aβ PET（简称为A）阴性对照、A阳性对照、A阳性MCI和A阳性AD源性痴呆的ALPS指数依次下降，表明随着疾病的进展，ALPS指数逐渐下降。

纵向来看，较低的基线ALPS指数与Aβ PET负荷的增加更快，和AD特征ROI区域（内嗅区、颞中回、颞下回和梭状回）有关。

研究人员使用脑脊液Aβ42作为AD进展的代表，模拟了ALPS指数、Aβ PET沉积和临床前阿尔茨海默病认知综合（PACC）评分的变化轨迹。他们观察到，ALPS指数在达到脑脊液Aβ42阳性阈值前就已经有显著的增加，而当ALPS指数的增加接近平台期时，Aβ PET和PACC评分才开始增加。这意味着，ALPS指数的异常变化发生在可检测到的Aβ病变之前。

ALPS指数、Aβ PET沉积和PACC评分的变化轨迹

ADNI队列基线未患痴呆症的参与者中有45人（23.0%）经历了临床进展，其中22人由认知正常进展为MCI，20人由MCI进展为AD源性痴呆，3人由认知正常进展为AD源性痴呆。

研究人员发现，ALPS指数可以预测参与者的临床进展，进展为MCI或AD源性痴呆的参与者相比未进展的，基线ALPS指数明显更低。将ALPS指数视为连续变量时，高基线ALPS指数与进展为MCI或AD源性痴呆风险降低36%有关。这一关联在UKB队列中得到了验证，同样将ALPS指数视为连续变量，高基线ALPS指数与风险降低45%有关。

研究人员构建了一个由基线ALPS指数、Aβ PET、AD特征ROI区域体积和PACC评分斜率组成的多重中介因素模型，以解释ALPS指数是通过哪些潜在病例途径影响认知的。

他们发现，ALPS指数与Aβ PET和AD特征ROI区域体积显著相关，ALPS指数对PACC评分斜率的影响是间接的，通过影响Aβ PET和AD特征ROI区域体积实现。Aβ PET和AD特征ROI区域体积的影响在总中介效应中分别占比40.1%和50.8%。

综上，这项研究首次证明，ALPS指数对Aβ沉积、脑萎缩、认知能力下降和疾病临床进展的预测作用，以及Aβ和神经退行性病变对淋巴-认知能力下降关联的中介作用。综合此前的发现，研究人员推断出了一个新的AD病理级联模型。

新的AD级联模型

不过，研究人员指出，有几点需要注意，首先，虽然使用较为广泛，但ALPS指数检测淋巴功能尚未得到病理生理学研究的严格验证；其次，ALPS指数用于评估整体的淋巴活动，不能单独反映局部；此外，尽管研究证实了ALPS指数的预测能力，但观察性队列研究无法得到因果关联。这些问题需要在后续的研究中加以证实。