Cancer Discov：一线化疗后晚期胃癌患者的肿瘤免疫微环境早期重构情况

胃癌是全球第五大常见恶性肿瘤，也是癌症相关死亡的第三大原因。大多数患者表现为局部晚期或转移性疾病，中位生存期为12 - 15个月。化疗在晚期胃癌的一线治疗中普遍存在，但化疗反应是异质性的，对化疗反应的介质知之甚少。

为了解决这一难题，Ryul Kim教授及其团队开展了相关研究，拟了解标准化疗对肿瘤免疫微环境(TME)的影响。

在该研究中，研究人员进行了全外显子组测序(WES)、全转录组测序(WTS)、单细胞RNA测序(scRNA-seq)和多重免疫荧光(mIF)来表征5-FU和铂化疗前和化疗期间的肿瘤和免疫腔室。并在AGC中提供了一些首次的高分辨率数据，这些数据显示了对标准一线化疗有反应或无反应的患者之间的TME变化。这可能为靶向TME的方法提供信息，以扩大从化疗和化疗与免疫治疗结合中受益的患者比例。

将HER2阳性和HER2阴性胃癌患者治疗前和治疗中的配对样本的全外显子组测序、批量RNA和单细胞转录组学结合起来，定义了与铂类化疗反应有关的特征。反应与治疗期间的TME重构有关，包括自然杀伤(NK)细胞募集、肿瘤相关巨噬细胞减少、m1 -巨噬细胞复极化和效应t细胞浸润增加。在化疗无反应的患者中，观察到PD-L1表达或调节低/缺失，Wnt信号通路、B细胞浸润和表达lag3的T细胞在治疗时增加，并伴有树突状细胞的大量流失。参与先天免疫信号转导的基因，如环GMP-AMP合成酶(cGAS)和STING(跨膜蛋白173) ，在HER2阳性样品中表达增加，与之前的数据一致，即HER2抑制诱导STING通路激活。这些数据表明，在某些患者中，传统的细胞毒性化疗可能通过重组T细胞和诱导肿瘤细胞内固有信号通路来促进AGC的TME内的抗肿瘤炎症反应。

                                                                        两周期一线化疗前后的AGC患者的肿瘤组织

总之，在标准一线化疗期间，使用成对的预处理和治疗样本，识别化疗诱导的NK细胞浸润、巨噬细胞复极化和应答者抗原呈递增加。无应答者的LAG3表达增加，树突状细胞数量减少，这强调了化疗反应和耐药期间TME的重塑情况。

原始出处：Kim R, An M, et al. Early Tumor-Immune Microenvironmental Remodeling and Response to First-Line Fluoropyrimidine and Platinum Chemotherapy in Advanced Gastric Cancer. Cancer Discov. 2022 Apr 1;12(4):984-1001. doi: 10.1158/2159-8290.CD-21-0888. PMID: 34933901.