CAR-T，CAR-NK联合间充质干细胞，攻克实体瘤的新希望

谈及癌症，人人都十分惶恐，全球范围内癌症发病率与死亡率不断攀升，据统计[1]，2020 年全球癌症发病率为 247.5/10 万，死亡率为 127.8/10 万。目前，对于癌症防治的治疗手段以外科手术，放化疗，靶向治疗及免疫治疗等，然而仍有相当比例的患者无法得到有效治疗。近年来，基于细胞的疗法给癌症治疗带来了变革。

近日《Biomedicines》杂志发表的综述[2]，详细介绍了嵌合抗原受体细胞疗法（包括CAR-T，CAR-NK）在癌症治疗领域的研究进展及其在不同肿瘤中的应用；间充质干细胞（MSCs）作为肿瘤治疗载体的独特能力以及增强CAR免疫细胞活性的可能性。帮助大家了解不同类型细胞在癌症治疗领域的发展。

图1 研究成果（图源：[2]）

细胞疗法，也被称为过继细胞疗法，是近年来癌症治疗领域的一大研究热点。其中最备受关注的便是CAR-T及CAR-NK细胞，该疗法首先采集患者/健康供体的T/NK细胞，在体外对其进行改造，使其带上能特异性瞄准肿瘤细胞表面抗原的受体，相当于给细胞装上了一个GPS，然后将这些改造后的细胞重新输注给患者，使其能够更加精准的狙击肿瘤细胞。

虽然CAR-T及CAR-NK细胞研究取得巨大进展，尤其在血液系统恶性肿瘤治疗中，但在实体肿瘤中由于毒性、脱靶、稳定性有限等挑战还有待解决。

为了解决上述问题，研究人员引入了间充质干细胞（MSCs）作为生物载体，借助其向肿瘤组织的归巢效应，可以增强CAR-细胞的靶向性及活性。

近年来，CAR-NK细胞的出现被认为有望解决上述难题，目前全球已开展29项CAR-NK细胞治疗研究。

相较于CAR-T细胞，CAR-NK细胞不受Tregs细胞的抑制，当CAR-NK细胞被激活时，它们可以在事先无肿瘤抗原刺激的情况下进行细胞毒活动；它的另一个优势是不会刺激移植物抗宿主病(GVHD)，有望实现同种异体应用；此外，CAR-NK细胞也不会引起CRS等副作用。

对于CAR-T细胞，一项1期临床试验[3]对23例癌症患者（包括14例肝细胞癌，7例胰腺癌，2例结直肠癌）进行CAR-T细胞疗法。结果显示，接受治疗后，3例患者部分缓解，14例病情稳定。21名患者没有出现可检测到的新病灶，此外，活检组织显示表达特定抗原的癌细胞被消除了。

图2 患者治疗前后影像学变化（图源：[3]）

图3 患者治疗前后腹水量变化（图源：[4]）

近年来，间充质干细胞（MSCs）逐渐被用来与CAR-细胞协同使用，以解决CAR-细胞不足的问题。

MSCs可分泌多种趋化因子和细胞因子，能够启动急性免疫反应，从而维持CAR-T细胞的活动；此外，MSCs可以作为载体向肿瘤组织输送生物活性蛋白(支持性细胞因子)和转基因免疫调节剂等，这会导致肿瘤床从最初的抑制状态转移到免疫刺激环境，从而支持CAR-T细胞活性和提高其抗肿瘤侵袭性。

随着CAR-细胞的不断研究，目前可通过确定最佳的肿瘤相关抗原，可以最大限度地发挥CAR-细胞的潜力。然而，其既有优势，也有局限性，如细胞靶向性低、持久性差及免疫抑制环境等。上述问题有望通过应用MSCs来克服，MSCs从提供多种抗肿瘤药物(包括溶瘤病毒和肿瘤特异性前体药物)到引入免疫调节蛋白(如趋化因子和白介素类)，MSC的各种潜力不仅增强了CAR相关免疫治疗的疗效，而且为实体肿瘤治疗提供了一个充满希望的未来。未来，随着CAR-细胞和MSCs的联合应用，有望为实体肿瘤患者提供多一种治疗希望！