上海交大揭示难治性精神分裂症患者奥氮平作用抵抗新机制

近日，上海交通大学Bio-X研究院秦胜营课题组在Biological Psychiatry发表了研究论文miR143-3p-mediated neuregulin-1-dependent mitochondrial dysfunction contributes to olanzapine resistance in refractory schizophrenia。该研究综合应用遗传多组学、iPSCs模型、CRISPR/CAS 9基因编辑动物模型等关键技术，报道了难治性精神分裂症患者奥氮平作用抵抗分子机制，为今后该类疾病精准诊疗提供了新的策略。

精神分裂症是一种以情感、认知、行为不协调为主要症状的高致残性精神类疾病，抗精神病药依然是治疗精神分裂症最主要方式，然而约有30 %以上患者在足量、足疗程使用两种不同化合物结构的抗精神病药物后仍出现治疗抵抗现象，进而迁延为难治性精神分裂症。这部分患者临床症状严重，预后较差，社会医疗成本负担沉重。由于遗传变异是导致抗精神分裂症药物治疗抵抗的重要原因之一，采用药物基因组学研究体系解析难治性精神分裂症发生机制是一类最高效的研究思路。

本论文聚焦难治性精神分裂症奥氮平作用抵抗患者亚群，采用iPSCs技术构建了精准细胞模型，通过转录组测序与独立人群验证首次发现难治性精神分裂症患者奥氮平作用抵抗与神经调节蛋白基因（neuregulin 1, NRG-1）下调导致的线粒体功能障碍有关。在此基础上，利用CRISPR/CAS 9基因编辑技术构建NRG-1 KO奥氮平作用抵抗动物模型，课题组挖掘并验证了NRG-1下调导致奥氮平作用抵抗关键分子靶标miR143-3p（已获中国发明专利授权：ZL202010942097.3），明确了以上通路调控机制及其与神经细胞线粒体功能障碍表型调控关系，并论证了靶向该分子精准干预奥氮平作用抵抗的可行性。

本论文第一作者是孙竞博士，通讯作者是上海交通大学Bio-X研究院秦胜营教授，本论文是孙竞博士在上海交通大学Bio-X研究院秦胜营教授课题组进行博士后研究阶段合作完成。