Nat Commun：揭示Nf1基因调节睡眠-觉醒周期机制

2021年10月6日讯/生物谷BIOON/---所有的生物都受制于一种内部生物节律，它控制着许多生理过程。特别是在人类中，这种内部时钟遵循24小时周期，甚至在没有外部触发因素（如光线或温度变化）的情况下也是如此。在一项新的研究中，来自瑞士日内瓦大学的研究人员利用遗传模式生物黑腹果蝇，发现Nf1基因对于睡眠-觉醒周期（sleep-wake cycle）的调节至关重要。该基因也参与了人类的一种常见遗传病---导致神经系统中肿瘤形成的神经纤维瘤病（neurofibromatosis）。这一发现可能有助于解释在患有这种疾病的患者身上观察到的某些症状，特别是他们的睡眠受到干扰。相研究结果于2021年10月1日发表在Nature Communications期刊上，论文标题为“Neurofibromin 1 in mushroom body neurons mediates circadian wake drive through activating cAMP–PKA signaling”。

有机体的大多数生物功能，如睡眠-觉醒周期、体温、心率、血压、激素分泌，以及认知能力、情绪或记忆，都受到昼夜节律---24小时周期---的调节。因此，正是由于这个位于人类下丘脑的内部时钟，我们从早上到一天结束时最清醒，白天的体温明显较高，晚上的肠道收缩较低。

所有的动物和植物物种都有自己的昼夜节律，论文通讯作者、日内瓦大学理学院遗传学与进化系教授Emi Nagoshi及其团队使用在成熟的水果上发现的果蝇，详细研究调节这些内部时钟的机制。果蝇是遗传研究的首选模型：不仅可以在实验室中非常容易地操纵果蝇及其基因组，而且许多基因在果蝇和高等生物之间是保守的，这往往使发现的范围从果蝇扩大到人类成为可能。

监测果蝇的睡眠

利用检测管子里的果蝇运动的红外传感器，这些作者可以很容易地分析它们的睡眠-觉醒周期。在24小时内，果蝇在晚上睡觉约10小时，然后整个白天活动，除了约4至5小时的午睡。他们对那些睡眠-觉醒周期失调的大脑特定区域（因其特有的形状而被称为“蕈形体”）受到损害的果蝇很感兴趣。他们分析了健康果蝇大脑中这个区域的基因表达。

蕈形体中PKA-C1的表达节律受生物钟和光线的调节，图片来自Nature Communications, 2021, doi:10.1038/s41467-021-26031-2。

论文共同作者、日内瓦大学遗传学与进化系研究员Blanca Lago Solis解释说，“我们鉴定了一个称为Nf1的基因，它的表达根据果蝇的睡眠-觉醒周期而波动：当果蝇醒着的时候，它的表达增加了，而在它们的睡眠期间，它的表达减少了。”为了证实这个基因和昼夜节律之间的联系，这些作者观察了那些不管一天中的什么时候微弱地表达这个基因的果蝇。Solis报告说，“这些果蝇完全失调，而且有更多的睡眠周期。”

与神经纤维瘤病的潜在联系

NF1蛋白位于触发钙释放的调节级联的上游，而钙是激活大脑蕈形体中的神经元所必需的。Nf1的表达导致大脑这一区域的神经元在白天比晚上更活跃，从而促进了白天的清醒。Nf1的人类同源物是一个防止神经系统中肿瘤产生的基因。

Nagoshi总结道，“当一个人携带Nf1基因的突变时，他或她就患有神经纤维瘤病，这是一种常见的遗传疾病，容易发展为神经系统肿瘤。神经纤维瘤病患者的症状之一是睡眠障碍，探索Nf1在这一现象中的潜在作用将是有趣的。”（生物谷 Bioon.com）

参考资料：

Pedro Machado Almeida et al. Neurofibromin 1 in mushroom body neurons mediates circadian wake drive through activating cAMP–PKA signaling. Nature Communications, 2021, doi:10.1038/s41467-021-26031-2.