Science子刊：新发现的T细胞活性控制机制可干扰癌症免疫疗法的疗效

表面带有某种标记蛋白的活化 T 细胞会受到免疫系统另一种细胞类型---自然杀伤（NK）细胞---的控制。通过这种方式，身体大概可以抑制破坏性的免疫反应。来自德国癌症研究中心和曼海姆大学医学中心的研究人员如今发现，NK细胞能以这种方式破坏免疫检查点抑制剂（immune checkpoint inhibitor, ICI）的癌症疗法效果。它们也可能是治疗性 CAR-T 细胞迅速减少的原因。对这一机制的干预有可能提高这些细胞癌症免疫疗法的疗效。相关研究结果发表在2024年5月的Science Immunology期刊上，论文标题为“The immunoglobulin superfamily ligand B7H6 subjects T cell responses to NK cell surveillance”。

免疫系统中的 T 细胞是抵御病毒感染和肿瘤细胞的主要角色。另一方面，它们也会在自身免疫反应中攻击人体自身的健康组织，甚至可能致命。因此，人体必须严格控制 T 细胞的活性。

大量的分子和信使参与了对 T 细胞活性的高度复杂的调控。直到最近，科学家们才发现另一类免疫细胞也参与了对 T 细胞活性的控制。NK 细胞是先天性免疫的一部分，即快速反应部队，能迅速检测并消灭受感染的细胞或恶性肿瘤细胞。

论文共同通讯作者、德国癌症研究中心部门主管Michael Platten 说，“现有研究已表明，NK 细胞也能杀死活化的 T 细胞，从而限制它们的增殖。然而，在此之前，我们还不知道T细胞成为NK细胞作用靶标的特征是什么。”

在这项新的研究中，Platten团队在筛选健康捐献者的活化 T 细胞时，发现蛋白 B7H6 是 NK 细胞攻击的识别分子。来自自身免疫性疾病、癌症或病毒感染患者血液中的活化T细胞表面暴露出大量B7H6。在培养皿中进行的共培养实验表明，NK 细胞能通过 B7H6 的表达识别活化的 T 细胞。相比之下，B7H6基因被CRISPR-Cas破坏的T细胞则不会受到NK细胞的致命攻击。

论文共同通讯作者兼论文第一作者Michael Kilian解释说，“NK细胞消灭T细胞是由T细胞的内在机制引发的。活化的T细胞会暂时将自己识别为NK诱导的细胞裂解的目标”，并补充说，“这可能会限制T细胞的过度活化和扩增，作为抑制破坏性免疫反应的一种控制机制。”

免疫检查点抑制剂疗法被NK细胞中和

Platten解释说，“我们如今知道了一些所谓的免疫检查点分子可以减少或增强T细胞的活化，从而调节免疫反应的进程。B7H6如今可以被归类为T细胞表面上的另一种抑制性免疫检查点。”

一些使用检查点抑制剂（ICI）类药物的广泛癌症疗法靶向某些抑制性免疫检查点分子。它们通过解除对免疫系统的抑制来激活免疫系统对抗肿瘤。B7H6 介导的对肿瘤反应性 T 细胞的清除是否有可能抵消 ICI 癌症免疫疗法的效果？这些作者使用来自接受过 ICI 治疗的食道癌患者的组织样本进行了测试。那些对 ICI 没有反应的患者，其肿瘤组织中的 NK 细胞数量较多，无进展生存期也较短。

细胞免疫疗法在缺乏 NK 细胞的情况下更有效

细胞免疫疗法在癌症医学中正变得越来越重要。例如，某些形式的血癌如今通常采用所谓的 CAR-T 细胞进行治疗，其中CAR-T 细胞携带着靶向癌症的定制受体。然而，由于患者体内治疗性CAR-T细胞的数量迅速减少，治疗的成功率往往有限。

这些治疗性CAR-T 细胞的细胞表面也带有 B7H6。治疗开始后，NK 细胞是否可能导致它们的数量迅速减少？人源化小鼠模型的实验表明了这一点：如果在治疗白血病的 CAR-T 细胞治疗过程中加入 NK 细胞，治疗性CAR-T 细胞的数量会减少，而肿瘤负荷会增加。

Platten解释说，“NK对T细胞的控制有可能干扰多种形式的癌症免疫疗法。通过有针对性地干预这一过程，未来或许有可能调节T细胞的免疫反应。”在 CRISPR-Cas 基因剪刀的帮助下，他们如今希望与海德堡大学医院血液学与肿瘤学系合作，在临床试验中保护 CAR-T 细胞不被 NK 细胞消灭，从而提高细胞免疫疗法的效果。（生物谷Bioon.com）

参考资料：

M. Kilian et al. The immunoglobulin superfamiliy ligand B7H6 subjects T cell responses to NK cell surveillance. Science Immunology, 2024, doi:10.1126/sciimmunol.adj7970.

Newly discovered mechanism of T-cell control can interfere with cancer immunotherapies
https://www.dkfz.de/en/presse/pressemitteilungen/2024/dkfz-pm-24-25-Newly-discovered-mechanism-of-T-cell-control-can-interfere-with-cancer-immunotherapies.php