Science：实验室制造的新型抗体在小鼠体内与低剂量的IVIG效果相当

静脉注射免疫球蛋白（intravenous immunoglobulin, IVIG）疗法通过向患者输注天然存在的IgG抗体来治疗自身免疫性疾病。该疗法最早可追溯至20世纪50年代，目前虽仅获FDA批准用于治疗四种疾病，但却被超适应症广泛用于治疗另外80多种疾病，因为它通常是针对这些病症唯一有效的药物。

但IVIG存在严重缺陷。治疗可能每月需要多次进行长达数小时的大剂量输注，费用高昂，且由于抗体来源于捐赠的人体血浆，经常出现供应短缺。

现在，洛克菲勒大学Leonard Wagner分子遗传学与免疫学实验室的科学家们利用他们在一个抗炎通路中发现的先前未知的机制，开发出一种强大的升级版疗法：一种工程抗体，在小鼠身上仅需极低剂量即可达到IVIG的疗效，并且无需人血浆即可合成。该研究发表在《科学》杂志上。

该研究的第一作者、由Jeffrey Ravetch领导的实验室的研究助理Andrew Jones说："我们发现，通过增强某个受体对的结合，可以显著降低剂量，同时达到同等效果。"

这些进展建立在实验室早期研究的基础上，他们此前已开发出一种效力是IVIG十倍的分子，目前正通过Ravetch联合创立的生物技术公司Nuvig进行2期临床试验。当前的研究成果极大地改进了该分子。

40年的研究积淀

这些发现基于Ravetch实验室40年来对Fc受体的研究。Fc受体是一个存在于几乎所有免疫细胞表面的蛋白质家族，抗体与之结合以协调免疫系统的效应反应。最常见的血清抗体是免疫球蛋白G，它占血液中抗感染抗体的75%——并且是IVIG的关键成分。

关于IVIG抗炎特性的研究工作始于大约25年前，当时Ravetch发现IVIG中存在的一小部分血清IgG具有一种天然存在的修饰：一种称为唾液酸化的糖修饰，这种修饰赋予了其抗炎特性。

他实验室的后续研究确定了触发IVIG抗炎反应所需的另外两个组成部分：一个称为FcγRIIB的抑制性Fc受体和一个称为DC-SIGN的凝集素。这些发现使他们能够开发出目前处于2期临床试验的药物，即现在的NVG-2089，它在抑制自身免疫性炎症方面比IVIG强效10倍。

"这些是我们已经弄清楚的部分，"Ravetch说。"问题是，这三个组成部分是如何协同作用来介导抗炎活性的？这就是我们当前研究所进行的工作。"

早期的研究工作也是在使用具有自身天然Fc受体（而非人类Fc受体）的小鼠中研究IVIG活性。自那以后，Ravetch培育出了表达人类Fc受体的小鼠。

Jones说："我们认为，如果我们能更好地了解IVIG是如何特异性作用于表达人类Fc受体的细胞的，我们就有可能开发出下一代治疗性IVIG。"

效力升级

为了理解这些组成部分如何协同介导IVIG活性，研究人员进行了许多体外实验，测试了各种激活和相互作用的场景。

"我们发现，1型FcγRIIB受体和2型DC-SIGN辅助受体实际上在细胞表面相互结合，这似乎对IgG的抗炎效应很重要，"Jones说。"这是一种我们以前从未见过的新构型。我们认为，当它们结合时，会增强唾液酸化IgG抗体触发抗炎信号级联的能力。"

接下来，他们设计了一种重组表达的IgG，使其与这些受体的结合能力增强，并将其输注给已诱导出关节炎（意味着它们被注射了从患有自然发生关节炎的小鼠体内分离的血清）的、表达人类Fc受体的小鼠。另一组类似的关节炎小鼠则用传统的IVIG输注进行治疗。

两组小鼠都从输注中受益，关节肿胀减轻。但所需的剂量差异巨大：要达到与新分子单次剂量相同的效果，需要使用的IVIG剂量是其100倍。

"这是一个非常显著的差异，其重要性体现在几个方面。其一，这种新分子是一种我们可以在体外生产的重组蛋白，因此不需要来自人血浆。这是一个巨大的优势，"Ravetch说。"其次，目前有许多自身免疫性疾病没有用IVIG治疗，因为我们无法达到正确的给药剂量。有了这种高效力的产品，就有可能实现正确的剂量，并将应用扩展到更多的自身免疫性疾病。"

在第二项测试中，使用了一个作为多发性硬化症替代模型的小鼠模型，这是一种导致认知和行动能力恶化的自身免疫性疾病。该分子以同样的小剂量通过阻止细胞破坏，保护了小鼠免受神经炎症的侵害。

展望未来，该实验室将研究1型和2型受体的结构和分子动力学。多年来他们已经鉴定出许多，但它们如何配对以及它们的功能是什么仍有待发现。

Jones说："我们的发现为探索它们在不同生物通路中如何发挥作用打开了大门。"

他们还将探索临床潜力。Ravetch说："截至目前，我们已经将该分子授权给了Nuvig公司，他们将进行进一步测试，以决定是否将其作为临床产品进行开发。我们希望能看到它应用于患者。"（生物谷Bioon.com）

参考文献：

Andrew T. Jones et al, The anti-inflammatory activity of IgG is enhanced by co-engagement of type I and II Fc receptors, Science (2025). DOI: 10.1126/science.adv2927.