Cell Metab | 张力课题组发现突触蛋白乳酰化在运动改善焦虑障碍中的机制
来源：生物探索 2024-08-23 10:53
这项研究揭示了一条关键性“代谢-脑”通路，其中运动刺激组织产生的乳酸分子可通过影响SNAP91等突触蛋白的乳酰化修饰，改善mPFC突触结构和神经元活动性，缓解小鼠焦虑样行为。
运动对于焦虑、抑郁等情感障碍的改善效果已得到大量人群研究的支持。目前对其背后生物学机制的解析主要包括了成体神经发生、单胺能神经递质、神经炎症等假说。在调控脑内微环境的同时，运动可以显著改善机体多组织器官的代谢稳态【1】。值得注意的是，在脑组织中的代谢模式存在着显著的空间特异性，如近期有研究显示神经元胞体组分主要进行有氧糖酵解，而远端轴突末梢则更多倾向于氧化磷酸化【2】。这些结果在说明细胞内能量代谢模式转换的同时，也提示了代谢分子对于细胞内分子通路的可能影响。
机体高强度运动下各类组织细胞糖酵解产生大量乳酸分子，在为细胞提供能量的同时，也参与了多个分子通路调控。在脑组织中，有研究提示乳酸可能改善记忆形成【3】，及发挥抗抑郁作用【4】。但乳酸作为短时的能量代谢分子，如何在较长的时间维度上发挥持久作用，还缺少有力的机制解释。近年来新发现的蛋白质乳酰化修饰【5】，可能为解析运动改善情感障碍的代谢-脑机制提供理论模型。
2024年8月19日，暨南大学粤港澳中枢神经再生研究院张力课题组，在Cell Metabolism期刊发表题为Physical exercise mediates cortical synaptic protein lactylation to improve stress resilience的论文，发现了运动后产生的乳酸分子，通过增强皮层特定突触蛋白的乳酰化修饰，改善突触结构及功能，缓解压力应激导致焦虑行为的机制。
在这项研究中，团队利用慢性束缚压力应激（CRS）小鼠模型，首先发现了14天（每天1小时）的平板跑步机训练可缓解动物的焦虑样行为，并伴随外周-中枢中乳酸累积水平的升高。而利用DCA抑制乳酸生成，可逆转运动的抗焦虑效果。
而利用对前额叶皮质蛋白样本进行了基于乳酰化修饰的蛋白组学定量分析，发现14天平板跑步机运动干预可显著改变多个突触相关蛋白的乳酰化水平。结合定制化抗体，进一步确认了突触蛋白SNAP91在885位点的赖氨酸乳酰化水平在运动后显著提升
随后，通过对SNAP91蛋白885位点进行定点突变（K885R）以抑制其乳酰化活性，并将这一突变蛋白表达在小鼠内侧前额叶皮质（mPFC）区域。透射电镜扫描显示，突触蛋白突变导致了突触前囊泡密度异常下降，并伴随突触结构蛋白表达下调和突触后致密部（PSD）形成异常。
而将这一突变模型应用于CRS+平板跑步机运动干预模型，并结合在体双光子成像，课题组发现mPFC神经网络活动性在表达突变蛋白小鼠中显著下调，并伴随运动抗焦虑效果的抑制，说明运动通过影响SNAP91蛋白乳酰化，维持皮层神经元活动，发挥抗焦虑作用。
综上，这项研究揭示了一条关键性“代谢-脑”通路，其中运动刺激组织产生的乳酸分子可通过影响SNAP91等突触蛋白的乳酰化修饰，改善mPFC突触结构和神经元活动性，缓解小鼠焦虑样行为（下图）。上述结果揭示乳酸这一能量分子在脑内的一条新的生物学机制，也为进一步研究神经组织中非组蛋白乳酰化修饰提供了参考。
图: 运动-乳酰化抗焦虑模式图(Credit: Cell Metabolism)
参考文献：
1. Temporal dynamics of the multi-omic response to endurance exercise training. Nature, 2024. 629(8010): p. 174-183.
2. Wei, Y., et al., Aerobic glycolysis is the predominant means of glucose metabolism in neuronal somata, which protects against oxidative damage. Nat Neurosci, 2023. 26(12): p. 2081-2089.
3. Suzuki, A., et al., Astrocyte-neuron lactate transport is required for long-term memory formation. Cell, 2011. 144(5): p. 810-23.
4. Yao, S., et al., Astrocytic lactate dehydrogenase A regulates neuronal excitability and depressive-like behaviors through lactate homeostasis in mice. Nat Commun, 2023. 14(1): p. 729.
5. Zhang, D., et al., Metabolic regulation of gene expression by histone lactylation. Nature, 2019. 574(7779): p. 575-580.
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