研究揭秘CSN6如何调控肥胖人群肝细胞癌进展

近日，附属第六医院胃肠病学研究所李孟鸿教授及其合作团队在Advanced Science（2022IF=15.1）杂志上发表了题为 “CSN6-SPOP-HMGCS1 Axis Promotes Hepatocellular Carcinoma Progression via YAP1 Activation” 的研究论文。该研究发现COP9信号小体亚基6 (CSN6) 通过拮抗斑点型POZ蛋白 (SPOP) 泛素连接酶稳定HMGCS1，进而激活YAP1促进肿瘤的生长，为靶向肿瘤代谢异常的精准治疗提供了新思路。

目前，肝癌是一个全球性的健康问题，其发病率和死亡率在世界范围内不断上升，其中，肝细胞癌 (Hepatocellular carcinoma, HCC) 是最常见的肝癌形式，大约占肝癌总病例数的90%。超过90%的HCC病例发生在有慢性肝病的背景下，任何造成肝硬化的病因都是HCC的危险因素，主要包括乙肝或丙肝病毒感染、慢性饮酒、糖尿病或肥胖相关的非酒精性脂肪肝病(Non-alcoholic fatty liver diseases, NAFLD) 等。随着肥胖的流行，NAFLD预计将成为未来HCC的主要原因，而胆固醇升高是NAFLD相关癌症的重要指标之一，胆固醇由乙酰辅酶A经过30步酶促反应合成，即甲羟戊酸 (MVA) 合成途径。研究靶向胆固醇合成途径，有利于发现更加安全有效的NAFLD相关HCC的治疗方案与策略。

研究团队采用大数据进行联合肝癌组织微阵列免疫组化分析，发现CSN6在肿瘤组织中表达上调且与病人生存率低显著相关。进一步，采用CRISPR-Cas9基因编辑系统构建肝脏特异性CSN6基因敲除小鼠，通过构建原位肝癌自发模型，研究团队发现肝脏特异性敲除CSN6可抑制肝脏肿瘤生长，并降低小鼠血液胆固醇水平，这提示CSN6在肝癌发生发展中发挥重要作用。

为了阐明CSN6在肝癌中的作用机制，研究团队通过免疫共沉淀质谱和定量蛋白质组学分析，确定了68个潜在的CSN6直接作用靶点，并发现CSN6直接结合并调控HMGCS1（MVA合成相关途径关键酶，催化乙酰乙酰辅酶A，生成β-羟基-β-甲基戊二酰辅酶A（HMG-CoA））的蛋白质水平。进一步，发现CSN6可以调节MDM2的稳定性，从而破坏E3连接酶SPOP的稳定性，对抗SPOP介导的HMGCS1的泛素化和降解过程。因此，CSN6调控HMGCS1蛋白的稳定性，进而促进MVA途径和YAP1的转录激活，从而促进肿瘤的恶性进展。本研究第一次鉴定两个知名E3连接酶MDM2和SPOP之间存在相互调控，发现MDM2为知名抑癌基因SPOP的E3连接酶，提示SPOP除了在肿瘤突变之外，其低表达也是诱发肿瘤的重要因素之一。

最后，研究团队构建了患者来源的肿瘤异种移植模型，发现在CSN6高表达的肿瘤中， 靶向抑制HMGCS1提高了YAP1抑制剂的疗效。该研究确定了CSN6-HMGCS1-YAP1轴在介导HCC发生发展中的关键作用。

综上，该研究通过临床组织芯片，基因敲除小鼠和蛋白质组学等手段，鉴定了肥胖以及NAFLD相关肝癌发生发展的分子机制，解释了脂代谢异常与肝癌进展的潜在原因，为NAFLD相关HCC患者的临床治疗提供了潜在的指导策略与方法。