STTT：AAV基因治疗阿尔茨海默病

阿尔茨海默病（AD）是一种破坏性的神经退行性疾病，其特征在于认知功能的逐渐衰退，包括学习、记忆和语言处理能力。随着全球老龄化的加剧，迫切需要能够减缓或阻止阿尔茨海默病进展的疗法。

细胞外的 β-淀粉样蛋白（Aβ）斑块和神经元内的神经原纤维缠结（NFT）是阿尔茨海默病患者大脑中的两个病理特征，它们都会造成严重的神经元损伤，并导致认知障碍。目前，只有少数几种获得美国 FDA 批准的抗淀粉样蛋白单克隆抗体（仑卡奈单抗、多奈单抗）可用于早期阿尔茨海默病的治疗。但这两种疗法均在减轻淀粉样蛋白负担和缓解早期症状方面显示出疗效，而对疾病进展的影响效果一般，这表明仅针对 Aβ 不足以应对阿尔茨海默病的进行性特征。

增强内在神经保护通路的基因疗法，为减缓神经退行性病变和防止认知能力进一步下降，提供了一种很有前景的新策略。

近日，加州大学圣地亚哥分校的研究人员在 Signal Transduction and Targeted Therapy 期刊发表了题为：Neuron-targeted caveolin-1 overexpression attenuates cognitive loss and pathological transcriptome changes in symptomatic Alzheimer’s disease models 的研究论文。

该研究表明，利用 AAV9 向神经元靶向递送 Caveolin-1，可减轻已出现症状的阿尔茨海默病小鼠模型中的认知丧失和病理转录组变化。

阿尔茨海默病（AD）是一种破坏性的神经退行性疾病，其特征为突触逐渐丧失和认知能力下降。增强内在神经保护通路的基因疗法，为减缓神经退行性病变和防止认知能力进一步下降提供了一种很有前景的策略。

小窝蛋白-1（Caveolin-1，Cav-1）是一种膜脂支架蛋白，它在质膜微结构域中调节多种促生长和促存活的信号通路。此前，该团队发现，将 AAV9-Synapsin 促进的 Cav-1（SynCav1）递送至无症状期阿尔茨海默病小鼠模型体内，可保持其认知功能以及与海马长时程增强相关的神经营养信号传导。然而，SynCav1 在阿尔茨海默病出现症状阶段的治疗潜力尚未得到测试。

因此，在这项新研究种，研究团队在两种具有淀粉样蛋白病理特征的阿尔茨海默病临床前模型（PSAPP 小鼠和 APPKI 小鼠）中，对症状出现时给予海马体 SynCav1 递送的效果进行了探究。

研究结果表明，在 PSAPP 小鼠和 APPKI 小鼠出现症状的年龄阶段给予 SynCav1，始终能保持其海马体依赖性记忆能力。转录组分析表明，PSAPP-SynCav1 小鼠的转录谱与同龄野生型小鼠相似。GO 富集分析表明，在 PSAPP-SynCav1 小鼠中，神经退行性病变特异性通路下调，而突触和认知相关通路上调。

在 PSAPP 小鼠出现症状阶段直接向其大脑海马体递送 SynCav1 可保护其学习和记忆能力

在体外实验中，转染了 SynCav1 的小鼠原代皮质神经元表现出 p-CaMKII 和 p-CREB 表达水平的升高，这表明 SynCav1 可能通过增强神经元和突触的活性来保护中枢神经系统（CNS）。

此外，活动依赖性神经保护蛋白（ADNP）被确定为可能介导 SynCav1 对认知的神经保护作用的候选蛋白。亚细胞膜分离显示，SynCav1 保留了位于膜脂筏的垂体腺苷酸环化酶激活多肽 I 型受体（PAC1R），这是一种已知的 ADNP 表达调控因子。

这些发现共同表明，AAV 基因疗法 SynCav1 是治疗阿尔茨海默病的一种独特且有前景的候选基因疗法。