Cell：新研究首次揭示病毒蛋白触发的着丝粒DNA扩增可激活细胞核中的cGAS

某些癌症和慢性炎症性疾病通过免疫疗法治疗。这些疗法刺激患者免疫系统识别并摧毁肿瘤细胞。为改进此类治疗，科学家们正探索触发免疫反应的相关机制。

如今，研究人员在一个意想不到的地方发现了这样一种机制：他们发现着丝粒（centromere）——染色体中对细胞分裂特别重要的区域——与免疫系统直接相关。基于此发现，可以开发出更多有用的分子。相关研究结果发表在《细胞》杂志上。

病毒是重要的研究工具。汉诺威医学院病毒学研究所所长Lars Dölken教授团队开发的病毒突变体为这项研究提供了关键支持。该研究由法国居里研究所的Nicolas Manel教授和Xavier Lahaye博士主导，与Daniele Fachinetti教授团队合作完成。

这项研究采用引发唇疱疹的1型单纯疱疹病毒（HSV-1）。疱疹病毒因可侵入细胞核而具有特殊研究价值。它们能感染宿主细胞、劫持细胞功能并触发强烈免疫反应。

cGAS-cGAMP-STING通路对抗病毒免疫至关重要。尽管细胞质cGAS可检测病毒DNA，但大多数DNA病毒会屏蔽其基因组并侵入细胞核，在那里染色质限制了cGAS的激活。病毒如何激活细胞核中的cGAS尚不明确。

这项新研究揭示，多种疱疹病毒蛋白通过扰动cGAS富集的着丝粒来激活细胞核中的cGAS。HSV-1的泛素连接酶ICP0会降解着丝粒蛋白，在静息单核细胞衍生性的细胞中通过TLS途径促进着丝粒DNA扩增，从而激活细胞核中的cGAS。在感染过程中，HSV-1通过表达TLS抑制因子UL36USP逃避这种检测。与ICP0相类似的是，巨细胞病毒的IE1蛋白也导致着丝粒DNA扩增和cGAS激活。因此，研究人员将这种机制定义为病毒诱导的着丝粒DNA扩增与识别（viral-induced centromeric DNA amplification and recognition, VICAR），揭示了着丝粒在非有丝分裂中的免疫激活作用。

Dölken教授解释说，“Manel教授团队发现，侵入细胞核的病毒会破坏着丝粒稳定性，导致这些染色体区域发生选择性DNA复制。这种异常的DNA复制被细胞识别后，会激活细胞自身免疫系统，从而引发系统性抗病毒反应。目前期望通过识别和破译该机制，开发针对病毒或癌症的新型免疫疗法。”（生物谷Bioon.com）

参考文献：

Xavier Lahaye et al, Centromeric DNA amplification triggered by viral proteins activates nuclear cGAS, Cell (2025). DOI: 10.1016/j.cell.2025.05.008.