2021年终盘点：癌症新型疗法研究进展！

时至岁末，转眼间2021年已经接近尾声，迎接我们的将是崭新的2022年，在即将过去的2021年里，科学家们在癌症新型疗法研究领域取得了多项重要的成果，本文中，小编就对本年度科学家们在该研究领域取得的重磅级研究成果进行整理，分享给大家！

科学家有望开发出治疗基底细胞样型乳腺癌的新型疗法。

图片来源：Korea Advanced Institute of Science and Technology

【1】Cancer Res：科学家有望开发出治疗基底细胞样型乳腺癌的新型疗法

doi：10.1158/0008-5472.CAN-21-0621

基底细胞样型乳腺癌（Basal-like breast cancer，BLBC）是一种最具侵袭性的乳腺癌亚型，其预后较差，尽管这类乳腺癌的的复发率较高，但化疗仍然是治疗BLBC唯一的手段，这类乳腺癌缺少激素受体的表达；相比之下，管腔A型肿瘤能表达Erα并接受内分泌疗法进行治疗，此前研究中，研究人员试图利用多种治疗手段为基底样癌症患者开发更为有效的治疗手段，但由于该疾病的复杂和动态特性而屡屡失败。

近日，一篇发表在国际杂志Cancer Research上题为“Network Analysis Identifies Regulators of Basal-Like Breast Cancer Reprogramming and Endocrine Therapy Vulnerability”的研究报告中，来自韩国科学技术高级研究院等机构的科学家们通过研究开发了一种新方法，其或能将一种侵袭性对疗法耐受的乳腺癌转化为一种危险性较低且对疗法反应良好的癌症类型，这篇研究报告中，研究人员利用数学模型揭示了发生在两类乳腺癌中的复杂遗传和分子相互作用，其或有望帮助扩展到开发治疗其它类型癌症的新方法。

基底样乳腺癌患者的预后往往较差，患者会经历较高的复发率；而管腔A型乳腺癌患者则对特殊药物反应较好，这类药物尤其能靶向作用细胞表面称之为雌激素受体α（ERα）的受体类型。为此研究人员分析了基底样和管腔A型乳腺癌之间的复杂分子和遗传相互作用，旨在找到一种新方法来将前者类型的乳腺癌转化为后者，从而使得患者能有更好的机会对疗法产生反应。

【2】Nat Biotechnol：科学家发现治疗白血病的新型免疫疗法

doi：10.1038/s41587-021-01089-x

与嵌合抗原受体不同的是，T细胞受体（TCRs）能够识别人类白细胞抗原（HLA）分子上呈递的细胞内靶点；近日，一篇发表在国际杂志Nature Biotechnology上题为“T cells targeted to TdT kill leukemic lymphoblasts while sparing normal lymphocytes”的研究报告中，来自瑞典卡罗琳学院等机构的科学家们通过研究开发了一种治疗白血病的新型疗法，研究者表示，这种疗法或能杀灭急性淋巴细胞白血病（CLL）患者机体的癌细胞，同时研究人员还想进行一项临床研究测试这种新型疗法治疗其它类型癌症的可行性。

CLL是一种最常见的儿童白血病，其在瑞典每年会影响大约70名儿童的健康，该疾病的特点主要表现为不成熟的白细胞在骨髓中无节制地生长并会抑制其它健康的血细胞。CLL通常利用化疗来治疗，或者在严重的情况下，可以利用骨髓移植或免疫疗法对患儿治疗，其中包括对患者自身的T细胞进行遗传修饰来使其能攻击另一种称之为B细胞的白细胞；然而，这种名为CAR-T细胞的疗法仅能对B细胞白血病患者有效，而对T细胞白血病患者治疗无效，而T细胞白血病影响着CLL患者中大约15%-20%的患者比例。同时患者也会出现副作用，因为其机体健康的B细胞也会受到影响。

如今科学家们发现了另一种重编程T细胞的方法，以便T细胞能结合到癌细胞而并非细胞表面所表达的一种靶点上，这种新型免疫来哦发重点关注名为TdT（末端脱氧核苷酰转移酶，terminal deoxynucleotidyl transferase）的酶类，其在T细胞和B细胞白血病中都会表达，但只是在健康T细胞和B细胞的早期发育过程中会瞬间表达，这就意味着该疗法可能在消除B细胞和T细胞白血病细胞的同时还会保留健康的T细胞和B细胞。

【3】Sci Adv：科学家识别出一种新型的血液癌症和潜在的靶向性疗法！

doi：10.1126/sciadv.abg9551

多发性骨髓瘤显著的遗传异质性或许会对患者的正确预后和临床管理构成巨大的挑战；近日，一篇发表在国际杂志Science Advances上题为“Patient similarity network of newly diagnosed multiple myeloma identifies patient subgroups with distinct genetic features and clinical implications”的研究报告中，来自西奈山医院等机构的科学家们通过研究开发了一种新型模型，其能利用数百名患者的DNA和RNA遗传数据来识别出负责从未被识别过的血液癌症亚型—多发性骨髓瘤的特定基因和遗传改变；此外研究者还根据这些研究发现识别出了一种潜在的靶向性疗法。

本文研究中，研究人员首次使用了多组学研究（即整合并分析多种数据类型），从而创建了一种多发性骨髓瘤的计算模型；研究人员将其命名为MM-PSN（多发性骨髓瘤患者相似性网络，Multiple Myeloma Patient Similarity Network），在分析中所识别出的基因包括一些与疾病复发高风险相关的基因类型。

研究者Alessandro Lagana说道，本文研究结果对于开发新型精准化医疗工具和开展临床试验具有直接的影响和意义，因为不同亚型的患者或许会根据其自身的基因组和转录组学特性来对不同的靶向性和免疫肿瘤疗法做出反应。这些研究是推进科学家们理解骨髓瘤病理学的基础，并能为未来药物重新定向从而针对特定亚型患者开发新型疗法提供新的思路。

研究者认为，MM-PSN技术能捕捉到多发性骨髓瘤的复杂性，并将具有高度相似DNA和RNA特征的患者联系起来形成比此前分类法更加细化和同质化的类别；在MM-PSN模型中，研究人员将患者标示为节点，就像社会网络中的节点一样，根据其DNA和RNA特征的相似程度而进行相互连接。为了创建MM-PSN，研究人员对来自655名新诊断的多发性骨髓瘤患者机体的DNA和RNA测序所获得的5种不同类型的数据进行分析，随后对MM-PSN的分析识别出了3种主要的组别和12种富含不同遗传和分子特征的亚群，这就揭示了此前定义的疾病亚型中的显著多样性（比如超二倍体和MMSET-转位（染色体的异常表现）等），以及每名患者癌症内部所发生的原发性和继发性基因组改变的新观点。

图片来源：Unsplash/CC0 Public Domain

【4】Nat Cancer：一种新型组合性疗法或能有效克服对免疫疗法耐受的癌症类型

doi：10.1038/s43018-021-00269-7

免疫检查点抑制剂能增强机体免疫系统对肿瘤细胞的反应，但这种疗法并不能有效治疗特定类型的癌症，尤其是结直肠癌和胰腺癌等。目前，克服免疫检查点阻滞疗法治疗微卫星稳定（MSS）的结直肠癌（CRC）和胰腺导管腺癌（PDAC）的内在耐药性，对于科学家们而言仍然存在一定的挑战。近日，一篇发表在国际杂志Nature Cancer上题为“Radiation therapy enhances immunotherapy response in microsatellite stable colorectal and pancreatic adenocarcinoma in a phase II trial”的研究报告中，来自哈佛医学院等机构的科学家们通过进行一项新型临床试验后发现，将放疗与免疫检查点抑制剂相结合或能作为一种抵御这些耐药性癌症的新型疗法。

此前研究结果表明，低剂量的放疗或能产生一种“肿瘤疫苗”环境，从而就会在利用免疫检查点抑制剂纳武单抗（nivolumab）和易普利姆玛（ipilimumab）刺激耐药性癌症时诱发机体出现免疫反应，这两种药物有着不同的作用靶点；这篇研究中，研究人员招募了40名结直肠癌患者和25名胰腺癌患者进行单臂II期临床试验来检测这种新型组合性疗法的作用效果，在接受放疗+纳武单抗+易普利姆玛的患者中，37%的结直肠癌患者和29%的胰腺癌患者都会对治疗产生反应，即完全或部分反应，或疾病稳定并没有进展。

医学博士David T. Ting指出，这是在历史上一项让人印象非常深刻的临床试验结果，这些癌症会在较低的个位数百分比范围内产生反应；最新的研究结果表明，改进放疗与免疫疗法的排序时间或许能增强治疗的效果，当然这或许还需要后期进一步研究才能知晓。研究者指出，在疗法进行之前对癌症组织的活检分析表明，对上述三重疗法产生反应的肿瘤更趋向于拥有高水平表达的特定病毒序列，而这些序列则是在人类基因组中正常存在的，这些序列属于一种称之为HERV-K的逆转录病毒。

【5】JAMA Oncol：科学家有望开发出治疗三阴性乳腺癌患者的新型个体化疗法

doi：10.1001/jamaoncol.2020.2295

相当一部分早期三阴性乳腺癌患者都会接受新辅助化疗（neoadjuvant chemotherapy）进行治疗，对术后机体的循环肿瘤DNA（ctDNA）进行测序以及对循环肿瘤细胞（CTCs）进行计数或能用于检测最小残留疾病（minimal residual disease）并评估患者是否会经历疾病复发。近日，一篇发表在国际杂志JAMA Oncology上题为“Association of Circulating Tumor DNA and Circulating Tumor Cells After Neoadjuvant Chemotherapy With Disease Recurrence in Patients With Triple-Negative Breast Cancer—Preplanned Secondary Analysis of the BRE12-158 Randomized Clinical Trial”的研究报告中，来自印第安纳大学医学院等机构的科学家们进行了一项全国性的研究，旨在更好地理解如何根据患者自身特殊的遗传数据来治疗三阴性乳腺癌。PERSEVERE是一项2期临床试验，其旨在研究与标准化癌症疗法相比个体化癌症疗法组合在治疗三阴性乳腺癌患者中的益处。

研究者Schneider说道，目前我们迫切需要开发出成功治疗三阴性乳腺癌的策略，这类癌症的复发率和死亡率仍然很高，PERSEVERE是一项创新性的临床试验，其或许能满足当前研究人员对新型疗法开发的需求。尽管大约三分之一的三阴性乳腺癌患者会在术后和化疗后得到疾病的缓解，但仍有三分之二的患者机体中会残存一些癌变组织；最近研究表明，术后ctDNA检测阳性的患者或许面临高风险的癌症复发可能，在PERSEVERE试验中，研究人员招募了200名参与者并检测了其机体血液中是否存在ctDNA。

如果参与者机体的ctDNA检测结果阳性，研究人员就会深入分析机体血液和肿瘤中的DNA来观察是否能利用基因组靶向性疗法或标准化疗法来处理任何遗传学差异，目前根据这些参与者的遗传差异，其或许会接受多种可能性的疗法组合。如果参与者的ctDNA检测结果阳性，研究人员就能确定其血液或癌症组织中是凑存在特殊的基因组靶点，这样一来患者就会接受大夫推荐的标准化疗法；ctDNA阴性患者或许会接受标准的疗法策略，但其也可以选择不进行治疗或者在研究中继续进行观察。

【6】Nat Med：科学家揭示非小细胞肺癌免疫疗法和靶向性疗法的研究进展

doi：10.1038/s41591-021-01450-2

在世界范围内，肺癌是引发癌症相关死亡最常见的原因；在过去20年里，非小细胞肺癌的分子靶向疗法和免疫疗法显著改善了患者的寿命和预后；然而，绝大多数晚期非小细胞肺癌患者会对当前疗法产生耐受性最终疾病复发；近日，一篇发表在国际杂志Nature Medicine上题为“Toward personalized treatment approaches for non-small-cell lung cancer”的研究报告中，来自耶鲁大学医学院等机构的科学家们分析了一些治疗非小细胞肺癌的突破性疗法以及相关进展，该研究旨在提供关于基础科学的进展如何影响临床研究领域的观点，从而帮助影响未来十年临床上对非小细胞肺癌的管理方式。

研究者Meina Wang博士说道，肺癌是全球范围内引发人群死亡最常见的方式，在过去20年里治疗非小细胞肺癌的疗法取得了突飞猛进的进展，但我们需要持续关注新型疗法的开发从而来帮助治疗这种癌症。这篇报告中，研究者指出，治疗非小细胞肺癌的小分子靶向性疗法和免疫疗法能够改善患者的治疗结局，但大部分的晚期非小细胞肺癌患者往往会对当前疗法产生耐受性而且最终疾病会不断进展。

研究人员在文中讨论了当前用于非小细胞肺癌的疗法或组合性疗法如何帮助解决这一问题，并详细阐释了如何理解癌细胞产生耐药性背后的分子机制，以及如何将基因组分析纳入到临床研究中；研究者强调了新型辅助疗法和维持性联合疗法未来用于治疗非小细胞肺癌的重要性，旨在潜在地治愈当前疾病；此外研究者还表示，成功开发合理的联合性疗法的一个主要挑战就是应用强大的预测性生物标志物为每位患者制定明确的治疗策略。

图片来源：ijcrioncology.com

【7】NEJM：新型改进型疗法或有望治疗早期BRCA突变相关的乳腺癌患者

doi：10.1056/NEJMoa2105215

聚(腺苷二磷酸-核糖)聚合酶抑制剂能通过合成致死性来靶向作用同源重组修复缺陷的癌症类型，目前研究人员需要开发新型疗法来减少BRCA1或BRCA2种系突变相关的早期乳腺癌患者的疾病复发。近日，一篇发表在国际杂志New England Journal of Medicine上题为“Adjuvant Olaparib for Patients with BRCA1- or BRCA2-Mutated Breast Cancer”的研究报告中，来自英国癌症研究院等机构的科学家们通过研究开发了一种新型疗法，其或能改善遗传性BRCA突变且高风险的早期乳腺癌患者的预后，相关研究结果首次发现，一种能阻断癌细胞修复其DNA的药物（一种PARP抑制剂）或能明显降低高危患者在完成标准化化疗、外科手术和放疗后乳腺癌复发的风险。

研究者Geyer教授说道，这篇研究报告中，我们通力合作旨在评估药物奥拉帕尼(Olaparib)在解决高风险且BRCA突变相关的早期乳腺癌患者对改进型疗法未满足需求上的疗效和安全性。研究人员从23个国家的420个中心招募了1836名参与者进行研究，作为一项随机双盲3期临床试验，研究人员想通过研究来检测PARP抑制剂药物奥拉帕尼的治疗效率，结果表明，当患者在完成诸如化疗、外科手术和放疗等标准化治疗后的52周内，该药物能明显改善患者侵袭性和远端无病的生存率。

【8】Nat Cancer：科学家有望开发出治疗白血病的新型靶向性疗法

doi：10.1038/s43018-021-00199-4

编码BAP1组蛋白H2A去泛素酶复合体的ASXL1的突变通常会发生在人类骨髓肿瘤中，而且与患者预后较差存在一致性的关联。然而ASXL1突变改变BAP1活性并驱动白血病发生的精确性分子机制，目前研究人员并不清楚。近日，一篇发表在国际杂志Nature Cancer 上题为“Epigenetic targeted therapy of stabilized BAP1 in ASXL1 gain-of-function mutated leukemia”的研究报告中，来自美国西北大学费恩柏格医学院等机构的科学家们通过研究识别出了ASXL1突变参与白血病发病的特殊分子机制。相关研究结果表明，利用小分子抑制剂阻断BAP1复合体或有望作为一种治疗白血病的潜在靶向性疗法，BAP1是一种ASXL1编码核心核蛋白的多蛋白复合体。

研究者Lu Wang博士说道，这是我们开发的首个能用作ASXL1突变的白血病患者治疗且能让患者获益的抑制剂。ASXL1是恶性髓系血液病（myeloid malignancies）发生过程中最频发发生的突变基因，包括白血病等，该基因往往与患者较差的临床预后直接相关，其能编码一种由1084个氨基酸组成的核蛋白，而且是BAP1复合体的核心组分。

然而，目前研究人员并不清楚到底是什么样的分子机制导致了ASXL1发生突变，进而改变BAP1的活性并驱动这些疾病的发生；此前研究人员也并未深入研究ASXL1突变在调节BAP1复合体功能中所扮演的关键角色。通过开发新型抗体来识别携带癌症特异性突变的ASXL1，研究人员发现，ASXL1的突变实际上会编码一种功能增益性蛋白，具体而言，突变的ASXL1蛋白能形成一种短肽，从而与BAP1复合体结合，并增强和稳定BAP1复合体，进而激活基因的表达，实际上也会促进白血病的发生。

【9】Science子刊：更高效的CAR-T细胞疗法有望治疗胰腺癌等实体瘤

doi：10.1126/scitranslmed.abc3196

作为一种实体瘤，胰腺导管腺癌（PDAC）是一种高度侵袭性肿瘤，尽管进行了积极的外科手术、放疗和高剂量化疗，但是它的5年生存率小于9%。尽管CAR-T细胞疗法已经成为CD19阳性B细胞恶性肿瘤的一种令人兴奋的有效治疗选择，但是它在实体瘤领域的表现尚未达到类似的疗效。嵌合抗原受体（CAR）T细胞（CAR-T）无法有效和持久地控制实体瘤的原因有很多，包括实体瘤特异性细胞表面靶标的缺乏和肿瘤抗原的异质性；实体瘤微环境对T细胞激活、衰竭和持久性的免疫抑制影响；以及体外扩增的CAR-T细胞自然转移到肿瘤部位的低效率。为了应对这些挑战，许多科学家们正在使用一些优雅的策略，试图通过CAR介导的外源分子表达或基因组编辑方法来改变T细胞生物学。

在一项新的研究中，来自美国贝勒医学院的研究人员测试了一种假设，即作为一种在多种炎症背景下多次鉴定和表征的记忆T细胞亚群，TCRαβ CD8+CD161+ T细胞可能作为CAR T细胞疗法的一种改进平台，这是因为科学家们认为在实体瘤环境中CAR成功的关键特征，如持久性、组织外渗和连续杀伤，似乎是这个T细胞亚群所固有的。相关研究结果发表在2021年5月5日的Science Translational Medicine期刊上。

众所周知，CD161在自然杀伤细胞（NK）、自然杀伤T细胞（NKT）和多种T细胞群体中广泛表达。它与小鼠的同源物NK1.1有47%的同源性，在5%～25%的循环外周T细胞中表达。CD161表达之前在多种不同的CD8+细胞类型中观察到，如CD8αα+ TCR粘膜相关恒定T细胞（mucosal-associated invariant T cell， MAIT）、Tc17细胞和记忆干细胞。对表达CD161的细胞的转录谱分析鉴定出CD8+CD161+ T细胞具有保守的转录特征，该转录特征可以扩展到CD4+CD161+T细胞、TCRγδ+CD161+T细胞和NK细胞。尽管表达CD161的细胞类型具有某些先天样特性，但是这些作者在这项新的研究中鉴定出的T细胞表现出αβ多克隆库，有抗病毒特异性的倾向，并且没有明显的自然细胞毒性活性。

【10】Nat Biomed Eng：将癌症连根拔起！特殊双网凝胶或能将癌细胞重编程转换为癌症干细胞 有望开发新型抗癌疗法！

doi：10.1038/s41551-021-00692-2

癌症的复发常常是因为罕见的循环癌症干细胞（CSCs，circulating cancer stem cells）对化疗和放疗产生耐受性所致。日前，一篇发表在国际杂志Nature Biomedical Engineering上题为“Rapid reprogramming of tumour cells into cancer stem cells on double-network hydrogels”的研究报告中，来自北海道大学等机构的科学家们通过对6种不同的人类癌细胞类型进行研究，成功在24小时内将癌细胞转换回了癌症干细胞，相关研究结果或有望帮助开发新型抗癌干细胞药物和个体化疗法。

癌症是发达国家中引起人群死亡的主要原因，全球每年大约有超过860万人死于癌症，尽管目前科学家们在癌症疗法研究上取得了一定的进展，但晚期癌症患者的5年生存率依然很低，其中一个原因就是患者机体的癌症组织中含有癌症干细胞，其对化疗和放疗都有一定的耐受性，这些癌症干细胞能作为“根”存在或在机体中循环，从而导致癌症复发。研究者Shinya Tanaka教授表示，癌症干细胞是我们开发抗癌药物的主要靶点，但其却很难以识别，主要是因为其在癌症组织中往往数量很少。理解癌症干细胞的分子机制对于开发新型的癌症疗法具有非常重要的意义。

癌症干细胞需要一种非常特殊的微环境，这篇研究报告中，研究人员调查了是否DN凝胶（双网凝胶，double-network hydrogel）能够重现这种合适的环境来诱导癌症干细胞，DN凝胶由两种化学物质组成的网络，其中含有大量的水分，这就赋予了DN凝胶具有类似生物组织的柔软和湿润特性。研究者发现，DN凝胶能在24小时内将6种不同类型的人类癌细胞系的癌细胞重编程使其分化为癌症干细胞；这6种类型的癌症包括脑癌、子宫癌、肺癌、结肠癌、膀胱癌和肉瘤。当将癌细胞置于DN凝胶上时，其就会开始形成球状结构并产生癌症干细胞的特殊分子标志物，比如SOX2和Oct3/4和Yamanaka因子等，这就指示，这些癌细胞发生了重编程。

图片来源：Elizabeth Cook

【11】PNAS：开发出能靶向作用常见遗传突变的新型癌症免疫疗法！

doi：10.1073/pnas.2022410118

近日，一项刊登在国际杂志PNAS上题为“Targeting loss of heterozygosity for cancer-specific immunotherapy”的研究报告中，来自约翰霍普金斯大学医学院等机构的科学家们通过研究开发出了一种新型癌症免疫疗法原型，其或能对T细胞进行工程化修饰来靶向作用所有癌症中常见的遗传变异（genetic alteration）；这种新方法能够刺激机体的免疫反应来抵御缺失一种基因拷贝的细胞，即杂合性丢失（loss of heterozygosity，LOH）的细胞。

基因拥有两个等位基因或拷贝，两个拷贝分别来自父母机体；癌症相关的基因改变通常就会涉及其中一个基因拷贝的丢失。研究者Kenneth Kinzler博士指出，这种拷贝丢失或LOH，是癌症发生过程中最为常见的遗传事件。新型癌症免疫疗法往往能将缺失的基因拷贝反转为免疫细胞激活信号；研究人员解释道，从历史上来看，尽管是癌症发生的标志，但这些缺失的基因拷贝却因为所编码蛋白的缺失而无法作为可行的新型疗法开发的治疗性靶点，而且目前并不能利用药物来对其进行靶向作用。然而免疫疗法以及利用嵌合抗原受体（CARs）激活通过工程学修饰的癌症杀伤性T细胞就会使得T细胞靶向作用LOH成为可能。

【12】Nature：中国科学家揭示特殊NSD蛋白家族与核小体复合体之间的低温冷冻电镜结构 有望帮助开发多种人类癌症的新型靶向性疗法

doi：10.1038/s41586-020-03069-8

细胞核受体结合SET结构域家族蛋白（NSD）与多种人类癌症密切相关，然而其背后的分子机制目前研究人员还并不清楚。近日，一篇刊登在国际杂志Nature上的研究报告中，来自中国南方科技大学等机构的科学家们深入研究并分析了NSD2和NSD3与核小体复合体的低温冷冻电镜结构，这或为NSD2和NSD3基于核小体的识别以及阐明其组蛋白修饰机制提供了新的线索和思路。

基因组DNA能够缠绕在组蛋白八聚体（H2A， H2B， H3和H4）上形成染色质-核小体的基本单位，组蛋白赖氨酸甲基转移酶最多会将3个甲基集团催化转移到组蛋白H3和H4尾部的特定赖氨酸（K）残基上，这对于调节染色质的结构和基因表达都至关重要，组蛋白赖氨酸甲基转移酶的失调往往与多种癌症和其它疾病发生直接相关。

NSD家族蛋白是特定的组蛋白H3赖氨酸36甲基转移酶，NSD2在多发性骨髓瘤和儿童急性淋巴细胞白血病的发病机制中扮演着关键角色。NSD1和NSD3的异常表达也与多种人类癌症发生直接相关，比如急性髓性白血病、乳腺癌、肺部鳞状细胞癌和头颈癌等；NSD甲基转移酶能够表现出一种自我抑制的状态，并能通过与核小体进行结合后得以缓解，从而就能使得组蛋白H3在赖氨酸36位点（HSK36）上发生双甲基化。然而研究人员并不清楚其背后的分子机制。（生物谷Bioon.com）

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