孕激素如何影响癌症免疫耐受？Cell：科学家发现人类怀孕和癌症发生之间共同的特殊免疫机制

近日，一篇发表在国际杂志Cell上题为“Progestogen-driven B7-H4 contributes to onco-fetal immune tolerance”的研究报告中，来自密歇根大学医学院等机构的科学家们探索了癌症与怀孕中免疫耐受机制的共通之处，为理解癌症如何逃避宿主免疫系统监视提供了崭新视角。

研究者Weiping Zou博士表示，在怀孕期间，宿主机体的免疫系统并不会排斥生长中的胎儿，所以我们知道胎盘中或许存在一种活跃的机制。同样的，在癌症中也是相似的道理——生长中的肿瘤并不会被宿主机体的免疫系统所排斥，这就意味着，癌细胞会产生一些策略来抑制免疫排斥，就像怀孕一样。当然，在怀孕期间，这是一件好事，其能促使胎儿生长；但在癌症中，却导致肿瘤不受控地生长，并且使刺激免疫反应的疗法效果受限。

为了理解这种重叠性，来自免疫学、癌症遗传学、妇科病理学和药物化学方面的研究人员进行了联合研究。他们发现，癌症与怀孕确实共享一种名为B7-H4的免疫抑制机制，阻断这一机制能显著增强免疫系统对癌症的抑制作用。通过观察小鼠模型和乳腺癌及妇科癌症细胞系，研究人员发现，孕激素作为B7-H4免疫检查点的关键调控因子，扮演着核心角色。

科学家发现人类怀孕和癌症发生之间共同的特殊免疫机制

图片来源：Cell (2024). DOI:10.1016/j.cell.2024.06.012

此前研究已发现，B7-H4高表达与癌症患者预后较差相关，而本研究进一步证实，B7-H4在胎盘和肿瘤微环境中调控免疫系统方面发挥着重要作用。此外，尽管雄激素在前列腺癌免疫抑制中的作用已得到确认，但本研究首次揭示，孕激素也可能影响癌症中的免疫反应。

通过抑制剂阻断乳腺癌小鼠及人类乳腺癌组织样本中的孕激素信号，研究者观察到癌症生长减缓及免疫反应激活的现象，尽管效果显著，但并未引起广泛关注。

Zou博士表示，B7-H4是一个复杂的检查点，孕激素调节只是众多机制之一，需要进一步研究来揭示是否存在其它调控B7-H4的机制。目前，研究人员仍然有一些不了解的东西，例如，如何直接阻断B7-H4这一信号通路？其作用的受体有哪些？下一步研究人员计划深入研究调节B7-H4蛋白稳定性的机制。以及是否存在其它在癌症免疫学中发挥关键作用的因素。

综上，本研究不仅揭示了女性孕激素通过B7-H4在癌症-胎儿免疫耐受中的生物学关联，还发现了PR-P300-BRD4轴作为治疗B7-H4癌症的潜在靶点，为癌症免疫治疗开辟了新的研究方向。（生物谷Bioon.com）

参考文献:

Jiali Yu, Yijian Yan, Shasha Li, et al. Progestogen-driven B7-H4 contributes to onco-fetal immune tolerance, Cell (2024). DOI:10.1016/j.cell.2024.06.012