Adv Sci：细胞“脚手架”如何充当肾脏卫士？中南大学彭张哲团队发现Cav-1蛋白能稳定关键钙泵，抵御损伤
来源：iNature 2026-05-14 11:17
本研究证实Cav-1/SERCA2/钙稳态/内质网应激功能轴失衡是急性肾损伤关键致病机制，同时为急性肾损伤提供了潜在的治疗靶点与干预策略。
急性肾损伤（AKI）是一种严重的临床病症，具有较高的发病率与死亡率。小窝蛋白 - 1（Cav-1）是胞膜小窝的主要结构蛋白，可作为分子平台调控胞吞作用、脂质转运及信号转导等多种关键细胞生物学过程，但其在急性肾损伤中的具体作用尚不明确。
2026年5月8日，中南大学彭张哲唯一通讯在Advanced Science（IF=14.1）在线发表题为Caveolin-1 Stabilizes SERCA2 to Counteract Acute Kidney Injury via Suppression of Ca2+-Dependent Endoplasmic Reticulum Stress in Distal Tubules的研究论文。
本研究发现，在缺血再灌注损伤（IRI）及脂多糖（LPS）诱导的急性肾损伤患者与小鼠模型中，远端肾小管上皮细胞（TECs）内的Cav-1表达均显著上调。全身敲除及远端肾小管上皮细胞特异性敲除Cav1基因，会明显加重缺血再灌注损伤和脂多糖诱导的急性肾损伤。
RNA-seq结果证实，Cav-1缺失会进一步加剧损伤肾组织的细胞内钙离子（Ca²⁺）稳态失衡与内质网（ER）应激。机制研究表明SERCA2是调控细胞内钙稳态的关键分子，Cav-1可通过自身支架结构域与SERCA2发生相互作用，促进SERCA2去泛素化并增强其在内质网中的蛋白稳定性，进而维持远端肾小管上皮细胞钙稳态、抑制内质网应激。
此外，给予细胞穿透型Cav-1支架结构域多肽（CSP），或采用小分子激动剂CDN1163激活SERCA2，均可有效缓解缺血再灌注损伤及脂多糖诱导的急性肾损伤；而远端肾小管上皮细胞特异性敲低SERCA2，则会完全抵消CSP的治疗保护作用。
综上，本研究揭示了Cav-1调控急性肾损伤的全新分子通路，同时提示Cav-1有望成为急性肾损伤潜在的治疗靶点。
急性肾损伤（AKI）是一种以肾功能突发且多为一过性减退为特征的严重临床综合征。急性肾损伤以缺血性肾损伤为主要诱因，多由多器官衰竭、移植手术、脓毒症或血管病变等因素引发。目前临床干预手段主要为处理原发病、优化血流动力学，必要时行肾脏替代治疗。
但由于调控急性肾损伤肾小管损伤的分子与细胞机制尚未完全阐明，针对性的特效治疗手段仍十分有限。因此，深入解析其内在机制，对研发有效的防治策略具有重要意义。
内质网应激是驱动急性肾损伤中肾小管细胞损伤与凋亡的关键病理过程。缺血或毒素引发的肾小管损伤会破坏蛋白折叠稳态，导致错误折叠蛋白蓄积、内质网扩张，进而诱发内质网应激并激活未折叠蛋白反应（UPR）。急性肾损伤进程中，适应性未折叠蛋白反应可恢复内质网稳态，利于细胞存活与组织修复。
研究表明，经衣霉素处理或X 盒结合蛋白1（XBP1）过表达所诱发的持续性内质网应激，会导致肾小管细胞凋亡、加重肾小管坏死；而药物抑制内质网应激或下调XBP1 表达，则可减轻缺血再灌注损伤（IRI）及叶酸诱导的肾损伤。上述研究证实内质网应激是急性肾损伤的核心病理因素，但其具体调控机制仍有待进一步阐明。
Cav-1是细胞膜小窝的核心结构组分，可作为分子平台调控细胞胞吞作用、脂质转运、应激应答及信号转导。已有研究证实，Cav-1缺失会加重脉络膜新生血管生成、促进小胶质细胞/巨噬细胞浸润，并恶化脑缺血损伤；而恢复Cav-1表达可在体外及实体瘤中抑制未折叠蛋白反应活化与内质网应激。
此外，已有文献报道，缺氧或庆大霉素诱导的损伤肾小管组织中，Cav-1表达水平上调。但Cav-1在急性肾损伤中的具体作用及分子机制，目前尚不明确。
Cav-1通过稳定AKI中SERCA2调节内质网应激的分子机制示意图（图源自Advanced Science ）
本研究证实，在缺血再灌注损伤、脂多糖（LPS）诱导的肾损伤模型以及急性肾损伤患者病变肾组织中，远端肾小管上皮细胞（TECs）的Cav-1表达均显著上调。远端肾小管上皮细胞特异性敲除Cav-1，会明显加重缺血再灌注损伤及脂多糖诱导的急性肾损伤与内质网应激；而给予细胞穿透型Cav-1支架结构域多肽（CSP）则可有效改善急性肾损伤病情。
分子机制上，Cav-1通过自身支架结构域结合并稳定内质网膜上的SERCA2蛋白-后者是调控细胞内钙离子（Ca²⁺）稳态的关键分子，进而缓解肾小管上皮细胞胞质钙超载与内质网应激。
综上，本研究证实Cav-1/SERCA2/钙稳态/内质网应激功能轴失衡是急性肾损伤关键致病机制，同时为急性肾损伤提供了潜在的治疗靶点与干预策略。
参考消息：https://doi.org/10.1002/advs.75449
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