武汉大学张金方团队揭示类泛素化修饰在肿瘤免疫治疗中的关键作用

武汉大学医学研究院、教育部免疫与代谢前沿科学中心、中南医院以及泰康生命医学中心张金方课题组在 Cell 子刊 Molecular Cell 上发表了题为：UFL1 ablation in T cells suppresses PD-1 UFMylation to enhance anti-tumor immunity 的研究论文。

该研究揭示了类泛素化修饰（UFMylation）在T细胞中的关键作用，强调了靶向AMPK-UFL1-PD-1轴进行癌症治疗的潜力。该研究使用了来自集萃药康自主产权的Ufl1^flox/flox小鼠（Strain NO. T008256）。

肿瘤免疫治疗中以靶向PD-1和CTLA-4的T细胞免疫治疗应用最为广泛，但是在临床治疗中，大多数患者对这些免疫疗法没有反应，其潜在的耐药机制尚不清楚，已有一些研究表明PD-1蛋白可以被E3泛素连接酶泛素化修饰后降解；因此，操纵PD-1的泛素化状态可以控制PD-1蛋白在T细胞中的表达水平，从而影响T细胞的细胞毒性功能，成为肿瘤免疫中潜在的调控机制。

Ufl1是一种新兴的类泛素化修饰（UFMylation）连接酶，参与调控各种生物学过程。UFMylation通路的失调会导致人类疾病，包括癌症。然而，UFMylation在T细胞中的生理作用尚不清楚。

在这项研究中，研究团队使用Ufl1^flox/flox小鼠（Strain NO. T008256）与Cd4c^Cre小鼠杂交获得Ufl1^flox/floxCd4^Cre，即在T细胞中特异性敲除Ufl1（Ufl1 cKO）。经研究团队验证，Ufl1 cKO小鼠脾脏CD8⁺T细胞中确实缺失Ufl1蛋白的表达，在稳态条件下，T细胞中Ufl1的删除不会影响小鼠的表型、T细胞的发育和稳态。而在携带肿瘤的Ufl1 cKO小鼠表现出更好的抗肿瘤免疫，肿瘤中浸润的细胞毒性CD8⁺T细胞显著增加。进一步研究表明Ufl1和PD-1相互作用并促进其UFMylation修饰，拮抗PD-1泛素化修饰降解，从而稳定PD-1蛋白的表达。

值得注意的是，Ufl1 cKO小鼠具有更好的抗肿瘤免疫效果。在Ufl1 cKO小鼠组中，抗CTLA-4治疗，而不是抗PD-1治疗，更加显著抑制了LLC-OVA肿瘤的生长，进一步检测发现肿瘤中浸润CD8⁺T细胞和OVA特异性CD8⁺T细胞以及IFN-γ，TNF，GzmB水平均显著增加。这些结果表明，T细胞中特异性删除Ufl1降低了PD-1的表达，可能模拟了PD-1阻断治疗的效果，这些研究结果也强烈支持了共同靶向免疫检查点PD-1和CTLA-4的联合免疫疗法比单一治疗更有效的观点。

不仅如此，该研究还发现AMPK激酶通过抑制Ufl1和PD1相互作用，导致PD-1不稳定，AMPK激动剂和CTLA-4抗体联合治疗时也具有协同抑制肿瘤生长的效果。

综上所述，该研究揭示了靶向AMPK-UFL1-PD-1信号轴能够增强抗肿瘤免疫，为临床肿瘤治疗提供潜在的治疗方案。