Immunity：科学家识别出影响人类机体动脉粥样硬化进展的关键分子通路

心脏病发作和中风往往归因于动脉粥样硬化，而动脉粥样硬化则是由动脉内壁脂质的积累所引起的，上述两种疾病在全球引起了大约三分之一人群的死亡，因此，动脉粥样硬化如今渐渐成为科学家们开发新型有效疗法的重点研究领域了。近日，一篇发表在国际杂志Immunity上题为“Cell-autonomous regulation of complement C3 by factor H limits macrophage efferocytosis and exacerbates atherosclerosis”的研究报告中，来自维也纳医科大学等机构的科学家们通过研究描述了一种新型关键的分子途径，其或能为研究人员理解动脉粥样硬化进展的分子机制提供新的视野，也能帮助开发新型有效的靶向性疗法。

最近的技术进展导致科学家们在动脉粥样硬化病变中发现了丰富的免疫细胞多样性，这项研究中，研究人员在小鼠和人类机体的动脉粥样硬化斑块中识别出了一种特定亚型的补体生成巨噬细胞。通过补体因子H（CFH）调节细胞相关的补体活性会限制这些巨噬细胞清理死亡细胞的能力，从而就会加剧斑块的坏死，坏死细胞的大量死亡会导致动脉粥样硬化斑块的不稳定，从而引起随后的心血管疾病事件的发生，比如心脏病发作等。

动脉粥样硬化的并发症（比如心肌梗死和中风）是引起全球人群死亡的主要原因，去年在奥地利因心血管疾病死亡的人数占到了总死亡人数的34.7%；动脉粥样硬化是一种因过度脂肪堆积所引起的一种动脉疾病，其会促进血管壁慢性炎症的发生。动脉粥样硬化病变的主要特点表现在免疫细胞的深度浸润，包括单核细胞（巨噬细胞的前体细胞）以及死亡细胞的同时积累，如果没有得到有效处理的话，这些细胞就会发生坏死。

补体系统是一种对宿主集体抵御病原体非常重要的血源性蛋白家族，此外，补体还能通过协助专业化的巨噬细胞来移除受损和死亡的细胞，从而发挥关键的内务管理的角色，部分补体能通过产生中心组分C3的裂解产物来持续保持活跃状态，而这一过程受到了CFH的高度调节。长期以来，研究人员一直认为补体的激活与人类的动脉粥样硬化发生有关，然而，细胞补体激活与系统性的补体激活在病变进展中的重要性尚未得到重视。

研究者Christoph J. Binder说到，与补体在动脉粥样硬化中的作用主要由循环中的肝脏衍生补体所驱动的传统理解相反的是，如今越来越多的研究证据表明，免疫细胞也能产生一组确定的补体组分，然而，目前我们还不清楚是否以及补体如何在这些细胞中被控制，我们能够蝉鸣，炎性单核细胞衍生的巨噬细胞在炎症期间能积累补体C3，而这是补体的核心成分，同时其主要调节因子CFH的生成也会增加。

科学家识别出影响人类机体动脉粥样硬化进展的关键分子通路。

图片来源：Immunity (2023). DOI:10.1016/j.immuni.2023.06.026

功能性的CFH对于防止补体系统在循环过程中过度激活至关重要，于是研究人员利用多种独特的小鼠模型解析了CFH在机体动脉粥样硬化病变进展过程中的关键作用。首先他们发现了一个惊讶的现象，即CFH的全面缺乏对于斑块的进展会表现出一种全面的有益影响，而这取决于其与C3之间的相互作用；基于这些研究数据，研究人员就能够确定，这种保护性效应是在细胞水平上所产生的，因为在单核细胞和巨噬细胞中选择性地剔除CFH会导致动脉粥样硬化病变大小和坏死面积的显著减少，这是因为摄入和清理死亡细胞的能力提高了。

这是研究人员首次描述补体调节子在控制细胞内补体激活方面的功能重要性，以及其对于动脉粥样硬化和其它潜在慢性炎性疾病的发展具有重要的影响。这些临床前研究结果与对人类心血管疾病有明确影响效应的数据相匹配，重要的是，研究人员在人类冠状动脉斑块中发现了一种独特的炎性巨噬细胞亚群，其富含C3和CFH，基于其基因表达谱，这些细胞会对炎性做出反应，似乎对于吞噬人类机体斑块中的死亡细胞也至关重要，然而后期研究人员还需要进一步研究来检验其功能。

CHF基因的遗传变异能极易导致人类患上慢性炎性疾病，目前研究人员开展了一项突破性的研究发现了CFH在识别损伤细胞和调节补体激活上的关键遗传调节子。因此研究人员就能分辨出改变CFH与受损巨噬细胞和死亡细胞之间结合能力的遗传突变，相同的遗传突变还能改变CFH调节巨噬细胞内C3水平的能力，从而影响其吞噬能力。综上，本文研究结果表明，研究人员识别出了一种调控轴，其中CFH能以一种细胞自主的方式控制巨噬细胞内C3的水平，同时研究人员证明了非位点补体调节在炎性疾病发病机制中的重要性。（生物谷Bioon.com）

原始出处：

Máté G. Kiss,Nikolina Papac-Miličević,Florentina Porsch，et al. Cell-autonomous regulation of complement C3 by factor H limits macrophage efferocytosis and exacerbates atherosclerosis, Immunity (2023). DOI:10.1016/j.immuni.2023.06.026