Cell Stem Cell：揭示蛋白PPARd可诱导人类多能干细胞衍生的心肌细胞快速成熟

在一项新的研究中，来自西奈山伊坎医学院等研究机构的研究人员开发出一种可重复和可扩展的方法来推进人类多能性干细胞衍生的心肌细胞（human pluripotent stem cell-derived cardiomyocytes, hPSC-CMs）成熟，而且在实验室中由人类干细胞系产生的hPSC-CMs支持心肌收缩，这将改善疾病建模、再生疗法和药物测试的方法。相关研究结果发表在2022年4月7日的Cell Stem Cell期刊上，论文标题为“PPARdelta activation induces metabolic and contractile maturation of human pluripotent stem cell-derived cardiomyocytes”。

这些作者研究了hPSC-CMs的多种代谢修饰。他们还确定了称为过氧化物酶体增殖物激活受体δ（peroxisome proliferator activated receptor delta, PPARd）的蛋白起着诱导实验室产生的hPSC-CMs中从糖酵解切换到脂肪酸氧化的代谢开关的作用。这种代谢开关是心脏成熟过程中的一个关键部分。

论文通讯作者、西奈山伊坎医学院的Nicole C. Dubois博士说，“这项新的研究将创造令人兴奋的机会，通过结合发育生物学、转录组学、收缩测量和药物测试的多学科方法，进一步评估人类心脏生物学。我们的发现为产生成熟的hPSC-CMs用于疾病建模和再生治疗提供了一条新途径。我们对了解如何利用我们对人类发育的知识来改善获得成熟的人类细胞类型又近了一步。”

图片来自Cell Stem Cell, 2022, doi:10.1016/j.stem.2022.02.011。

在这项新的研究中，这些作者在体外激活了不同的信号通路，以再现有机体内心脏发育过程中会出现的代谢变化。他们发现，PPARd在实验室环境中诱导了从糖酵解到脂肪酸氧化的代谢开关，从而影响了心肌细胞是否利用葡萄糖或脂肪酸产生能量。虽然过氧化物酶体增殖物激活受体α（PPARa）的信号传导作用在心肌细胞中最为活跃，但是这些作者指出PPARd的信号传导作用在有效激活基因调控网络、增加参与能量生产的细胞器的数量和分布以及增强脂肪酸氧化过程方面具有单独的重要作用。由PPARd调控的信号传导激活可以进一步增强心肌细胞的大小和分布，并改善心肌细胞收缩性，这些都是心脏成熟的标志。

这些作者还探究了乳酸暴露的影响，在没有葡萄糖的情况下，心肌细胞能够靠乳酸生存。这经常被用来富集hPSC-CMs。他们发现，这种方法可以诱导一种独立的心脏成熟机制，当与PPARd结合时，它可以增强氧化代谢，使得碳水化合物和脂肪酸都能有效地产生能量。这项新的研究允许对心肌领域常用的实验方案的长期影响进行详细分析。

此外，这些作者产生了一个全面的、可公开访问的数据集，详细说明了他们观察到的转录组变化。这个数据集使得研究PPAR调节的信号传导或乳酸选择的科学家们能够迅速评估在未来用于研究或药物测试的靶标。（生物谷 Bioon.com）

参考资料：

1. Nadeera M. Wickramasinghe et al. PPARdelta activation induces metabolic and contractile maturation of human pluripotent stem-cell-derived cardiomyocytes. Cell Stem Cell, 2022, doi:10.1016/j.stem.2022.02.011.

2. Researchers develop method to advance maturation of human pluripotent stem cell-derived heart cells
https://medicalxpress.com/news/2022-04-method-advance-maturation-human-pluripotent.html