Nat Cancer：揭秘卵巢癌驱动子与癌细胞代谢之间的关联 有望帮助开发新型靶向性抗癌疗法

2021年1月13日 讯 /生物谷BIOON/ --近日，一篇刊登在国际杂志Nature Cancer上的研究报告中，来自威斯达研究所等机构的科学家们通过研究发现，促进卵巢癌中ARID1A基因失活的突变或会增加谷氨酰胺氨基酸的利用，从而使得癌细胞更加依赖于谷氨酰胺的代谢。研究者表示，对谷氨酰胺代谢进行药理学的抑制或有望作为一种有效的治疗性策略来治疗ARID1A突变的卵巢癌。

图片来源：The Wistar Institute

目前有高达60%的卵巢透明细胞癌（OCCC，ovarian clear cell carcinomas）携带有ARID1A肿瘤抑制基因的失活性突变，这些突变被认为是卵巢癌的已知遗传驱动子，肿瘤并不会对化疗产生反应，而且其实所有卵巢癌亚型中预后最差的一种癌症类型。研究者Rugang Zhang表示，我们对ARID1A失活的效应进行了研究，旨在开发新型机制导向型的治疗性策略和组合性方法来增强免疫疗法治疗卵巢癌的效力。

研究者表示，代谢重编程是很多癌症发生的一个标志，包括OCCC，因此本文研究中，研究人员评估了是否ARID1A在细胞代谢的调节过程中扮演着关键角色，癌细胞中ARID1A的失活或会使得细胞产生对谷氨酰胺的特殊代谢需求，从而将其暴露于一种可用于开发新型疗法的弱点之中。

文章中，研究人员在野生型卵巢癌中失活了ARID1A的表达，同时观察到癌细胞中谷氨酰胺消耗水平的增加，正常情况下癌细胞需要谷氨酰胺来生长，但研究人员发现了ARID1A突变的癌细胞对这种氨基酸的强烈依赖性，这或许就会明显增强谷氨酰胺剥夺所诱导的细胞生长抑制效应。ARID1A是能调节基因表达的SWI/SNF蛋白复合体的一部分，文章中，研究人员分析了ARID1A失活所产生的转录效应，结果发现，一种能编码谷氨酰胺酶的GLS1是控制谷氨酰胺代谢的最高上调基因，GLS1在携带SWI/SNF复合体突变的其它癌症类型患者的肿瘤样本中的水平会明显升高。

研究人员通过利用CB-839抑制剂来阻断谷氨酰胺酶评估了抑制谷氨酰胺代谢所产生的潜在治疗性效应，有报道表示，这种抑制剂目前正在进行临床试验，其能作为一种单一药物或与其它抗癌疗法组合使用，具有较好的耐受性。当对OCCC小鼠模型进行体内试验后，研究者发现，CB-839抑制剂能明显减少小鼠的肿瘤负担并延长其存活期；这些研究还能扩展到对携带病人衍生的肿瘤移植物的小鼠机体，研究结果表明，CB-839抑制剂能损伤ARID1A突变但不会损伤ARID1A野生型肿瘤的生长。

此外，研究者还将CB-839与抗PDL1疗法相结合，揭示了谷氨酰胺酶抑制剂协同免疫检查点阻滞剂使用来抑制ARID1A突变的OCCC肿瘤的生长。Shuai Wu博士说道，本文研究结果表明，谷氨酰胺酶抑制剂作为OCCC单独或联合干预疗法，还需要进一步研究，目前其有效的治疗选择还非常有限；未来，谷氨酰胺酶抑制剂有望作为一种新型策略来精确靶向作用与ARID1A功能缺失相关的OCCC癌细胞的特殊易感性。（生物谷Bioon.com）

原始出处：

Wu, S., Fukumoto, T., Lin, J. et al. Targeting glutamine dependence through GLS1 inhibition suppresses ARID1A-inactivated clear cell ovarian carcinoma. Nat Cancer (2021). doi：10.1038/s43018-020-00160-x