STM：汪秀星/张弩合作揭示非经典开放阅读框编码肽段MPEP促GBM恶性演进

胶质母细胞瘤（GBM）是颅脑最常见的恶性肿瘤之一。GBM表现出显著的肿瘤内和微环境异质性，导致治疗失败率和肿瘤复发率高。胶质母细胞瘤干细胞（GSC）具有自我更新和肿瘤起始能力，可加强不同细胞群之间的肿瘤内层次结构。在遗传和表观遗传改变的驱动下，GSC可维持肿瘤生长、侵入正常大脑、逃避免疫监视，并不可避免地导致对常规化放疗的抵抗。对原发性人类GBM样本的基因组分析显示，肿瘤抑制基因（如TP53和PTEN）中经常发生失活突变，导致原癌基因（如MYC）过度表达，这些关键原癌基因调节GSC自我更新和GBM肿瘤发生。因此，针对GSC分子基础的治疗方法开发可以有效改善GBM患者的预后。

短开放阅读框（ORF）是真核DNA的共同特征。最新研究进展提示人类基因组中短ORF具有翻译潜力。许多可翻译的短ORF已被鉴定在具有已知编码DNA序列（CDS）的mRNA转录本的5'非翻译区（5'-UTR）或3'非翻译区（3'-UTR）内，甚至在以前被认为是非编码的RNA转录本中。mRNA翻译稳态的精细调控对于维持正常组织和预防肿瘤发生至关重要。在肿瘤发生过程中，致癌基因驱动翻译机制向非常规上游ORF（uORF）进行全局重编程。传统研究认为，uORF充当顺式调控元件，调节来自主要CDS的相同转录本的表达。然而，目前尚不清楚uORF编码的短肽是否具有反式作用能力以及它们如何介导肿瘤发生。

2024年10月2日，南京医科大学基础医学院汪秀星教授与中山大学附属第一医院张弩教授、匹兹堡大学医学中心Jeremy N. Rich教授在Science Translational Medicine杂志以封面形式在线发表题为A peptide encoded by upstream open reading frame of MYC binds to tropomyosin receptor kinase B and promotes glioblastoma growth in mice的研究论文。该研究首次发现了MYC相关uORF翻译的肿瘤特异性肽MPEP与TRKB结合进而促胶质母细胞瘤的生长。