Nature子刊：张良方团队开发“即插即用”纳米颗粒平台，为癌症等疾病治疗带来新手段

近年来，细胞膜包被纳米颗粒（CNP）在疾病的诊断、治疗和预防方面显示出了希望。通过用天然细胞膜包被合成纳米颗粒核心，所得到的CNP显示出一系列细胞表面标记，使它们能够重现天然的细胞相互作用，并用于一系列生物医学应用。例如，基于红细胞膜的CNP能够实现免疫逃逸，从而显著提高循环时间。此外，基于血小板、白细胞、癌细胞和细菌的细胞膜的CNP都具有各自独特的性质。

除了天然膜包被，研究人员还开发了增强CNP功能的方法，包括脂质插入、化学偶联、代谢工程和基因工程等。通过这些修改，有可能设计出具有改变生物界面能力的下一代CNP平台。特别是，基因工程已被证明是一种强有力且灵活的方法，用于引入新的蛋白质来增强纳米颗粒的功能，包括免疫调节、疾病靶向和内体逃逸。

近日，加州大学圣地亚哥分校的张良方团队在 Nature Nantechnology 期刊发表了题为：A modular approach to enhancing cell membrane-coated nanoparticle functionality using genetic engineering 的研究论文。

该研究利用基因工程的模块化方法增强细胞膜包被纳米颗粒（CNP）的功能，从而开发了一种模块化纳米颗粒，可以轻松定制以靶向不同的生物实体，例如肿瘤、病毒或毒素蛋白。该纳米颗粒的表面经过设计，可以装在各种生物分子，使纳米颗粒可以定制用于广泛的应用，从靶向药物递送到中和生物制剂。

论文通讯作者张良方教授表示，这是一个“即插即用”的平台技术，可以快速修改功能性生物纳米颗粒，而无需为每个特定应用去制作新的纳米颗粒。这种方法非常简单、高效和直接，可以使纳米颗粒在任何生物应用中发挥功能。

细胞膜包被纳米颗粒（CNP）在生物医学领域越来越受欢迎。在这项研究中，研究团队展示了一种基于基因工程的模块化方法来实现CNP功能化，可以将广泛的配体纳入纳米颗粒表面。

模块化纳米颗粒由涂有转基因细胞膜的可生物降解聚合物芯组成。模块化设计的关键是一组合成蛋白质，名为SpyCatcher和SpyTag，专门设计用于自发地，并且排他性地相互结合。这对组合通常用于生物研究，以结合各种蛋白质。

在这项研究中，张良方团队利用这对组合创建了一个系统，可以轻松地将感兴趣的蛋白质附着在纳米颗粒表面。

该系统的工作原理是：SpyCatcher被嵌入到纳米颗粒表面，而SpyTag则通过化学方式与目标蛋白质相连接，比如靶向肿瘤或病毒的蛋白质。当与SpyTag相连接的蛋白质与SpyCatcher修饰的纳米颗粒接触时，它们很容易相互结合，使目标蛋白质毫不费力地附着在纳米颗粒表面。例如，为了靶向肿瘤，SpyTag可以与一种旨在寻找肿瘤细胞的蛋白质相连接，然后将该蛋白质附着在纳米颗粒上。而对于病毒来说，整个过程也同样简单：只需将SpyTag与靶向病毒的蛋白质相连接，并将其附着在纳米颗粒表面。

为了创建模块化纳米颗粒，研究团队首先对常用的细胞系人HEK-293细胞进行了基因工程改造，使其表面表达SpyCatcher蛋白。然后将其细胞膜分离出来，分解成更小的碎片，并涂在可生物降解的聚合物纳米颗粒上。这些纳米颗粒随后与SpyTag连接的蛋白质混合。

在这项研究中，研究团队使用了两种不同的蛋白质：一种靶向表皮生长因子受体（EGFR），另一种靶向人表皮生长因子受体2（HER2），这两种蛋白质都普遍存在于各种癌细胞表面。

作为概念验证，研究团队在卵巢癌小鼠模型身上测试了这些纳米颗粒。这些纳米颗粒装载了一种化疗药物多西他赛，并通过静脉注射给药，每三天注射一次，共注射四次。

结果显示，这些纳米颗粒的治疗有效抑制了肿瘤生长，同时显著提高了小鼠的生存率，接受治疗的小鼠的中位生存期为63-71天，而未接受治疗的中位生存期为24-29天。

除了癌症治疗，张良方教授对这项技术的其他潜在应用感到兴奋，他表示，因为我们有一个模块化的纳米颗粒基础，可以很容易地在表面附加中和剂来中和病毒和生物毒素。使用这个模块化平台，通过在纳米颗粒表面附加抗原，还可以用来开发疫苗。这为各种新的治疗方法打开了大门。目前团队正在寻求进一步改进该模块化纳米颗粒平台，以实现靶向药物递送。