Clin Cancer Res：揭示某些化疗耐药性的卵巢癌细胞通过释放卵泡抑素保护邻近的癌细胞

由于化疗药物主要靶向快速分裂的细胞，称为静止细胞（quiescent cell）的化疗耐药性癌细胞由于分裂缓慢而具有耐药性。在一项新的研究中，来自美国匹兹堡大学的研究人员研究了称为静止细胞（quiescent cell）的化疗耐药性癌细胞，发现某些化疗耐药性的卵巢癌细胞通过发送诱导耐药性的信号来保护邻近的癌细胞，这可能有助于解释为什么卵巢癌患者对化疗反应不佳或治疗后复发。相关研究结果于2023年2月16日在线发表在Clinical Cancer Research期刊上，论文标题为“Quiescent ovarian cancer cells secrete follistatin to induce chemotherapy resistance in surrounding cells in response to chemotherapy”。

这些作者发现，静止细胞会分泌一种叫做卵泡抑素（follistatin）的蛋白，促使邻近的癌细胞也对化疗产生耐药性。通过靶向这种蛋白，他们改善了对化疗的反应，并提高了侵袭性卵巢癌小鼠模型的生存率，为未来的人体临床试验铺平了道路。

论文通讯作者、匹兹堡大学医学中心医学教授Ronald Buckanovich博士说，“我认为静止的癌细胞就像雏菊的黄色中心，而邻近的癌细胞则是周围的白色花瓣。作为对化疗的反应，静止的癌细胞会分泌卵泡抑素，它就像一种信号，保护雏菊的整个花朵。当化疗停止时，卵泡抑素水平下降，癌细胞又开始增殖，几乎像一个晴雨表，说，‘条件好，可以生长。’这可能解释了为何卵巢癌经常会迅速复发。”

卵巢癌是美国最致命的妇科癌症，超过70%的患者在接受治疗后会复发，而且这种形式的癌症很少能够治愈。根据Buckanovich的说法，如今迫切需要对抗耐药性癌细胞和减少复发率的疗法。

在这项新的研究中，Buckanovich和他的团队发现，在实验室培养的人类卵巢癌细胞和卵巢癌小鼠模型中，静止的癌细胞在化疗药物的作用下会加速生产卵泡抑素。接下来，他们发现静止细胞会阻止活跃分裂的癌细胞的生长，使它们对化疗药物产生耐药性。当他们用一种抗体阻断卵泡抑素时，这种效果就消失了，从而证实卵泡抑素推动了化疗耐药性。

Buckanovich说，“我们认为静止细胞会产生一些因子使它们自己对化疗产生耐药性，但事实上它们也会保护它们邻近的癌细胞并扩大化疗耐药性，这令人吃惊。如果其中的一些邻近得癌细胞自己学会了进入静止状态，这反过来又保护了它们自己的邻近的癌细胞，那么越来越多的耐药性癌细胞将持续存在，并导致癌症复发。”

为了进一步证实卵泡抑素在驱动化疗耐药性方面的作用，Buckanovich团队从遗传学上剔除了肿瘤细胞中编码卵泡抑素的基因，这些肿瘤细胞在小鼠中启动了一种侵袭性和无法治愈的卵巢癌。这一结果非常显著的：在化疗后，30%携带缺乏卵泡抑素的卵巢瘤的小鼠被治愈，而所有携带正常卵巢瘤的小鼠则死亡。

接下来，Buckanovich团队分析了来自数百名卵巢癌患者的癌症基因组图谱数据。他们发现，较高的卵泡抑素水平与较差的生存率有关，这表明卵泡抑素在人类患者身上也有临床意义。最后，他们比较了化疗前后卵巢癌患者的样本。在化疗后的短短24小时内，卵泡抑素水平增加了一倍或两倍。

Buckanovich说，“对我来说，这项研究最令人兴奋的是，我们在24小时内看到了患者对化疗的这种令人难以置信的反应。这些数据加强了我们在小鼠身上的发现，并表明卵泡抑素是改善卵巢癌对化疗反应的一种新靶标。”

Buckanovich如今正与匹兹堡大学抗体治疗中心合作，在人体中开发针对卵泡抑素的抗体，最终目标是将这种方法推向临床试验。他说，“如果我们能够逆转化疗耐药性，减少患者复发，我们也许能够提高治愈率。即使这种方法对20%的患者有效，那也是巨大的，因为每年大约有14000名患者死于卵巢癌。”

根据Buckanovich的说法，近期的其他研究已表明卵泡抑素也驱动了卵巢癌的免疫疗法抵抗性，这表明靶向这种蛋白的抗体有可能被用来增强化疗和免疫疗法。

该团队还计划研究卵泡抑素如何导致癌细胞的化疗耐药性。通过开发新药或重新利用现有药物来阻断这些信号，可能是未来改善卵巢癌治疗的另一条有希望的途径。（生物谷 Bioon.com）

参考资料：

Alexander J. Cole et al. Quiescent ovarian cancer cells secrete follistatin to induce chemotherapy resistance in surrounding cells in response to chemotherapy. Clinical Cancer Research, 2023, doi:10.1158/1078-0432.CCR-22-2254.