Nat Communi：炎症自己关掉了刹车：海军军医大学李天亮/李楠发现p50–PRMT6–IL-1β构成恶性回路

炎症性肠病（IBD）是一种由免疫应答失调引发的慢性炎症性疾病。巨噬细胞介导的炎症反应是其病理核心，解析其中的表观遗传机制具有重要意义。

2026年11月4日，海军军医大学李天亮、李楠共同通讯在Nature Communications在线发表题为“PRMT6 suppresses intestinal inflammation by epigenetically repressing IL-1β in mouse models of colitis”的研究论文。通过筛选已发表的人IBD数据集里差异表达的表观遗传分子，研究发现与健康对照相比，蛋白精氨酸甲基转移酶6（PRMT6）在IBD样本中持续下调。结肠活检样本的髓系细胞中同时存在Prmt6表达抑制与Il1b表达上调，提示PRMT6可限制巨噬细胞介导的炎症。

与之一致，Prmt6缺陷小鼠对DSS诱导结肠炎和TNBS诱导结肠炎的易感性均升高，表现为组织损伤加重、IL-1β全身水平上升。转录组分析证实，在各类炎症介质中，PRMT6缺失可选择性上调Il1b。机制层面，PRMT6不依赖其经典的H3R2me2a催化活性，通过结合RBBP5、破坏SET1A复合物组装，降低Il1b启动子区域的H3K4me3富集，进而抑制Il1b转录。此外，炎症状态下NF-κB亚基p50可在转录水平沉默PRMT6。药物抑制p50能够恢复PRMT6表达，并以PRMT6依赖的方式保护小鼠免受DSS诱导结肠炎损伤。本研究表明PRMT6是炎症应答的关键表观调控因子，同时为靶向IBD中的p50–PRMT6–IL-1β轴提供了原理性证据。

炎症性肠病（IBD）包括溃疡性结肠炎（UC）和克罗恩病（CD），是一种胃肠道慢性炎症性疾病，以持续免疫激活、肠屏障破坏以及进行性组织损伤为特征。IBD发病过程中，固有免疫细胞在肠道内聚集并释放IL-1β、TNF-α、IL-6等炎性细胞因子，进而造成上皮细胞损伤、肠道稳态失衡。IL-1β是肠道炎症的重要致病因子之一。IL-1β信号通路是一类极具潜力的治疗靶点，适用于部分特定患者亚群，尤其是重症或难治性炎症性肠病患者。表观遗传机制是调控巨噬细胞介导炎症反应的关键调控层面：免疫激活后，表观遗传机制可对炎性细胞因子的表达进行快速、精准的转录调控。多种表观遗传修饰可动态调控IL-1β等炎性细胞因子的表达。例如，hnRNPA2B1介导FTO募集至Il1b增强子区域，促进DNA6mA去甲基化，提升染色质开放程度，进而在细菌感染时促进IL-1β转录；而H3K9巴豆酰化可直接促进IL-1β转录。尽管已有上述研究发现，但稳态和炎症状态下调控炎性细胞因子表达的协同表观遗传调控网络仍尚未阐明。

蛋白精氨酸甲基转移酶6（PRMT6）属于I型精氨酸甲基转移酶，可催化组蛋白H3第2位精氨酸发生不对称二甲基化（H3R2me2a）；该修饰可拮抗H3K4me3的沉积，抑制转录过程。这种转录抑制作用参与调控细胞命运决定以及肿瘤相关信号程序。除组蛋白底物外，已有研究报道PRMT6还可在非组蛋白底物上添加不对称二甲基精氨酸（ADMA）修饰，改变底物的寡聚化、亚细胞定位以及信号活性。但现有研究大多聚焦PRMT6的甲基转移酶活性，PRMT6是否存在不依赖甲基转移酶活性的功能尚不明确。此外，PRMT6在维持免疫稳态、抑制自身免疫性炎症中的作用仍缺乏深入研究。

图形摘要（摘自Nature Communications ）

本研究探究PRMT6对肠道炎症的调控机制，结果发现IBD患者肠道髓系细胞中PRMT6表达下调；敲除Prmt6会增加小鼠对实验性结肠炎的易感性。机制上，PRMT6不依赖其甲基转移酶活性，通过结合RBBP5、破坏SET1A复合物组装，限制Il1b基因位点的H3K4me3富集，从而抑制巨噬细胞分泌IL-1β。药物抑制NF-κBp50可恢复PRMT6表达，并以PRMT6依赖的方式保护小鼠免受DSS诱导的结肠炎损伤。上述研究结果证实p50–PRMT6–IL-1β轴是肠道炎症中的一个表观遗传检查点，提示靶向该通路有望成为IBD的治疗策略。

参考消息：https://doi.org/10.1038/s41467-026-78920-z