Sci Adv：线粒体DNA在白血病发生过程中或扮演着被低估的重要角色

线粒体对于细胞中能量的产生至关重要，因此其在促进癌症生长方面扮演着关键角色，然而，线粒体DNA（mtDNA）是如何导致癌症发生的，研究人员并不清楚。

近日，一篇发表在国际杂志Science Advances上题为“Somatic mtDNA mutation burden shapes metabolic plasticity in leukemogenesis”的研究报告中，来自美国圣犹大儿童研究医院等机构的科学家们通过研究分析了不同水平的突变mtDNA，旨在观察其对白血病细胞的影响效应；结果发现，尽管在所有线粒体都含有突变mtDNA的细胞中，癌症的生长会被阻断，但在含有适量水平突变mtDNA的细胞中，癌细胞的生长会明显增强，通过放大对于能量产生非常关键的酶类，研究人员就能在mtDNA完全突变的白血病细胞中重新启动癌症的生长。

总的来讲，这些研究发现强调了线粒体DNA和癌细胞代谢功能之间未被探索的关联。mtDNA只存在于线粒体中，其仅包含37个基因，这些基因主要负责能量的产生。这种DNA发生突变的方式与细胞核中发现的DNA相同，但研究这些突变对癌症的影响效应却极具挑战性，最近的研究进展或许就能帮助研究人员开始解决这一知识差距。

研究者Kundu博士说道，线粒体DNA突变在癌症中的作用存在一定的争议，一些文章认为其具有致瘤性，而其它文章则认为并没有什么影响，因此这一领域对于研究人员而言基本是未知的。由于每个细胞中都有大量的线粒体，因此将单一突变引入到mtDNA中具有一定的挑战性，相反，研究人员利用了一种白血病小鼠模型进行研究，这种模型机体中含有称之为Polg的缺陷遗传校对系统（defective genetic proofreading system），该系统能逐渐积累mtDNA的突变。

mtDNA突变负荷对白血病发生潜能的影响

通过在一个（杂合子）或两个（纯合子）亲本系中破坏Polg的校对功能，研究人员就能根据携带突变mtDNA的线粒体的数量来观察mtDNA突变对于肿瘤生长的影响。结果发现，杂合子小鼠（含有中等数量的突变线粒体）似乎能放大白血病的生长，而携带大量突变的纯合子小鼠则会表现出相反的效应，并阻断肿瘤的生长。截止到目前为止，研究人员一直致力于一种全有或全无的方法，他们认为大量突变会损伤肿瘤的功能，但就白血病而言，本文研究结果表明，中等水平的线粒体突变或许会促进白血病的发生。

这种效应或许与白血病细胞重编程其代谢从而在恶劣的肿瘤微环境中茁壮成长（其可塑性）有关，而来自mtDNA突变的代谢压力或许也会增加细胞的可塑性。因此，当杂合子小鼠暴露于一点代谢压力时就会增加对不同癌基因转化的易感性，而在纯合子小鼠中，其基本上是关闭的，这对于代谢的影响如此严重以至于小鼠无法克服。为了探索其背后的分子机制，研究人员观察了一种称之为丙酮酸脱氢酶（pyruvate dehydrogenase）的特殊酶类，这种酶能连接细胞呼吸的两个阶段：糖酵解和柠檬酸循环，在这一过程中，丙酮酸脱氢酶就能帮助调节细胞的代谢可塑性。

研究人员发现，通过阻断丙酮酸脱氢酶的激酶“关闭开关”，他们就能恢复纯合子（高突变）小鼠机体白血病细胞的可塑性，而相关研究结果表明，柠檬酸循环会在纯合子小鼠模型中发生关闭，因此就会促进其恢复这些细胞的生长。综上，本文研究提供了确凿的证据表明，低水平至中等水平的mtDNA突变会促进白血病的发生，而线粒体功能的完全破坏则会产生相反的影响效应，从而从根本上能阻断肿瘤的生长。（生物谷Bioon.com）

参考文献：

XIUJIE LI-HARMS,JINGJUN LU,YU FUKUDA, et al. Somatic mtDNA mutation burden shapes metabolic plasticity in leukemogenesis, Science Advances (2025). DOI:10.1126/sciadv.ads8489