Science：靶向抑制DUSP6有望延长氯胺酮在哺乳动物体内的抗抑郁作用

在一项新的研究中，来自范德堡大学的研究人员发现了一种分子方法，通过应用BCI（一种抑制DUSP6以维持ERK通路激活的化合物）来延长氯胺酮对小鼠的抗抑郁作用。他们的研究结果表明，BCI 可调节氯胺酮的突触和行为效应的持续时间，从而有可能减少重复用药的需要和相关副作用。相关研究结果发表在Science杂志上。

重度抑郁障碍（MDD）是导致全球残疾的重要原因，影响着全世界数百万人。传统的抗抑郁药物无法缓解约 30% 患者的症状，从而导致耐药性抑郁症。氯胺酮最初是作为一种解离麻醉剂而开发的，它对MDD和治疗耐药病例都有快速的抗抑郁效果。

单次静脉注射氯胺酮可在数小时内产生治疗效果，但这些效果通常会在数天内消退，因此需要反复用药。反复给药会增加不良后果的风险，包括分隔（dissociation）和成瘾。

在这项新的研究中，研究人员进行了一项临床前对照研究，探讨通过药物抑制DUSP6增强ERK信号转导是否能延长氯胺酮对小鼠的抗抑郁作用。

小鼠被分配到四种治疗条件下：生理盐水、氯胺酮、BCI以及BCI和氯胺酮的组合。实验程序（包括电生理记录、行为评估和突触分析）不同，分组规模也不同。腹腔注射氯胺酮，剂量为 5 毫克/千克。在处理后 6 小时和 24 小时，通过免疫印迹检测海马体CA1区域的 ERK 磷酸化水平。

在海马体切片中使用细胞外场记录对CA1突触电位进行电生理记录。行为评估包括强迫游泳测试和新奇抑制进食测试，分别在治疗后24小时、两周和四周进行。使用超分辨率显微镜评估表面 GluA1 和 GluA2 的表达以及突触发生，从而评估突触的改变。

在治疗后六小时，BCI +氯胺酮组CA1区域中的 ERK 磷酸化比单用氯胺酮组增加了 50%。24 小时后，除 BCI +氯胺酮组保持 25% 的升高外，其他各组的 ERK 磷酸化水平均恢复至基线。

在治疗后 24 小时，BCI +氯胺酮组的 CA1 突触电位比单用氯胺酮组提高了 157%。与生理盐水对照组相比，单独接受氯胺酮治疗的小鼠突触电位增加了58%。

DUSP6在CA1中高表达，BCI抑制会增加ERK通路的激活

行为测试表明，与单用氯胺酮相比，BCI+氯胺酮组小鼠在强迫游泳测试中的不动时间缩短，在治疗后两周出现显著缩短，并在治疗后四周和八周持续存在。24小时后未观察到明显降低。新奇抑制进食测试显示，与对照组相比，BCI +氯胺酮组在两周和四周时进食延迟时间缩短。

超分辨率显微镜显示，在治疗后 24 小时，BCI+氯胺酮组 CA1 突触的表面 GluA1 和 GluA2 表达相对于所有其他组明显增加。

与生理盐水对照组相比，BCI +氯胺酮组的突触生成（以 Bassoon 和 Homer1 簇的数量来衡量）增加了 32%。

通过抑制DUSP6靶向ERK信号转导可延长小鼠单剂量氯胺酮的抗抑郁效果。

这些研究结果表明，瞬时提高ERK活性可能使突触电位和类似抗抑郁的行为在治疗后持续长达八周。

通过调节ERK信号转导来延长氯胺酮的疗效可以减少重复用药的需要。还需开展人体临床试验将确定靶向DUSP6是否能提供更安全、更持久的抗抑郁策略。（生物谷 Bioon.com）

参考资料：

Z. Zack Ma et al, Enhanced ERK activity extends ketamine's antidepressant effects by augmenting synaptic plasticity, Science (2025). DOI: 10.1126/science.abb6748.