Nature：揭示β-羟基丁酸抑制结直肠癌产生和生长机制

在一项新的研究中，来自宾夕法尼亚大学佩雷尔曼医学院的研究人员发现肝脏在应对摄入的生酮饮食时产生的一种分子具有抑制结直肠瘤生长的强大作用，可能对预防和治疗此类癌症有帮助。相关研究结果于2022年4月27日在线发表在Nature期刊上，论文标题为“β-Hydroxybutyrate suppresses colorectal cancer”。论文通讯作者为宾夕法尼亚大学佩雷尔曼医学院微生物学助理教授Maayan Levy博士和宾夕法尼亚大学佩雷尔曼医学院微生物学助理教授Christoph Thaiss博士。论文第一作者为Levy实验室博士后研究员Oxana Dmitrieva-Posocco博士。

在这项研究中，这些作者最初发现，摄入低碳水化合物、高脂肪生酮饮食的小鼠对结直肠瘤的产生和生长有明显的抵抗力。他们随后将这一效应追溯到β-羟基丁酸（beta-hydroxybutyrate, BHB），它是一种在摄入生酮饮食或饥饿的情况下在肝脏中产生的小型有机分子。

论文共同通讯作者、宾夕法尼亚大学佩雷尔曼医学院微生物学助理教授Maayan Levy博士说，“我们的研究结果表明，这种称为BHB的天然分子有朝一日可能成为结直肠癌治疗和预防的标准部分。”

结直肠癌是最常见的癌症类型之一，每年有超过5万名美国人死亡，是美国癌症死亡的第三大原因。饮酒、肥胖、红肉、低纤维和高糖饮食都与结直肠癌风险增加有关。

在这项研究中，Levy、Thaiss和他们的团队通过对小鼠的实验，确定不同类型的饮食是否能抑制结直肠癌的产生和生长。他们将六组小鼠摄入脂肪与碳水化合物比例不同的饮食，然后使用一种通常会诱发结直肠瘤的标准化学技术。

他们发现，脂肪与碳水化合物比例为90%的两种最能生酮的饮食---一种使用猪油（猪脂肪），另一种使用植物性白油（Crisco，主要是大豆油）---在摄入这两种饮食的大多数小鼠中防止了结直肠瘤的产生。相比之下，摄入其他饮食---包括低脂肪、高碳水化合物的饮食--的所有小鼠都出现了结直肠瘤。即使他们在结直肠瘤开始生长后开始给小鼠喂食这两种最能生酮的饮食，它们也显示出“治疗效果”，明显减缓了结直肠瘤的进一步生长和增殖。

在随后的实验中，这些作者确定这种肿瘤抑制与干细胞产生结肠内新上皮细胞的速度减慢有关。最终，他们将这种肠道细胞生长放缓追溯到BHB---BHB通常由肝脏产生，作为“饥饿反应”的一部分，在这项研究中，它由低碳水化合物的生酮饮食引发。

β-羟基丁酸对肠上皮细胞生长的抑制作用。图片来自Nature, 2022, doi:10.1038/s41586-022-04649-6。

众所周知，BHB在低碳水化合物条件下作为关键器官的替代燃料来源发挥作用。然而，这些作者发现它不仅是一种燃料来源，也是一种有效的减缓肠道细胞生长的信号，至少对肠壁细胞是如此。他们只需在小鼠的水中或者通过模拟肝脏自然分泌BHB的输注方式给小鼠注射这种小分子，就能够重现生酮饮食的肿瘤抑制作用。

这些作者发现BHB通过激活一种叫做Hcar2的表面受体而发挥它的减缓肠道细胞生长的作用。这反过来又刺激了一个减缓生长的基因Hopx的表达。

用人类肠壁细胞进行的实验提供了证据，表明BHB通过Hcar2和Hopx的人类版本对这些细胞具有同样的减缓生长的作用。不表达这两个基因的结直肠瘤对BHB处理没有反应，这表明它们可能作为治疗效果的潜在预测因素。

Thaiss说，“在任何提出将BHB补充剂用于预防或治疗结直肠瘤的建议之前，需要对它进行临床试验。”

这些作者如今正在为结直肠癌患者建立针对BHB的临床试验---BHB作为一种膳食补充剂被广泛使用。他们还在继续研究BHB在身体其他部位的潜在抗癌作用，并正在研究在生酮条件下产生的其他分子的影响。（生物谷 Bioon.com）

参考资料：

1. Oxana Dmitrieva-Posocco et al.β-Hydroxybutyrate suppresses colorectal cancer. Nature, 2022, doi:10.1038/s41586-022-04649-6.

2. 'Keto' molecule may be useful in preventing and treating colorectal cancer, study suggests
https://medicalxpress.com/news/2022-04-keto-molecule-colorectal-cancer.html