Nature：通过构建含有20多万张细胞图像的数据库，发现形状相似的细胞具有类似的内部组织

在一项新的研究中，来自美国艾伦细胞科学研究所（Allen Institute for Cell Science）的研究人员通过处理数十万张高分辨率图像，对人类细胞的内部组织（internal organization）---一种迄今为止被证明非常难以定量确定的生物学概念---进行了统计。他们还捕捉到了关于细胞形状丰富变化的细节，即使是在相同条件下生长的基因完全一致的细胞。相关研究结果于2023年1月4日在线发表在Nature期刊上，论文标题为“Integrated intracellular organization and its variations in human iPS cells”。

论文通讯作者、艾伦细胞科学研究所副主任Susanne Rafelski博士说，“细胞的组织方式告诉我们一些关于它们的行为和身份的信息。当我们都试图了解细胞在健康和疾病中如何变化时，这个领域一直缺少的是处理这种细胞内部组织的严格方法。我们还没有挖掘出这种信息。”

Rafelski说，这项新的研究为生物学家们提供了一个路线图，以一种可测量的、定量的方式了解不同类型的细胞的内部组织。它还揭示了这些作者研究的称为人类诱导性多能干细胞（human induced pluripotent stem cell, iPS细胞）的细胞的一些关键组织原则。

了解细胞在健康条件下如何组织自己---以及“正常”状态下所包含的全部变化---可以帮助科学家们更好地了解疾病中的问题所在。这项新研究中的图像数据集、经过基因改造的干细胞和代码都是公开的，供科学界中的其他科学家使用。

加州大学旧金山分校生物化学与生物物理学教授、艾伦细胞科学研究所科学顾问委员会成员Wallace Marshall博士说，“使得细胞生物学看起来难以解决的部分原因是，每个细胞看起来都不一样，即使它们是同一类型的细胞。这项新的研究表明，这种长期困扰该领域的可变性实际上是研究细胞内部组成规则的一个机会。这种方法几乎可以推广到任何细胞，我期望其他许多人也能采用同样的方法。”

计算我们的细胞的梨形度（pear-ness）

在七年多前启动的一项研究中，这些作者首先构建了一组经过基因改造后在荧光显微镜下可以照亮不同的内部结构的干细胞。有了对25种结构进行了荧光标记的细胞系，他们随后捕获了20万多个不同细胞的高分辨率三维图像。

所有这些都是为了提出一个看似简单的问题：我们的细胞是如何组织其内部的？他们的研究结果发现，要找到答案真地很复杂。想象一下，你的办公室里有数百件不同的家具，所有这些家具都需要随时取用，而且许多家具需要自由移动或根据它们的任务进行相互作用。现在想象一下，你的办公室是一个被一层薄膜包裹着的液体囊，而这数百件家具中的许多件甚至是更小的液体袋。这是室内设计的噩梦。

这些作者想知道：所有这些微小的细胞结构彼此之间是如何排列的？“A结构”总是在同一个地方，还是随机的？

他们在比较两个不同细胞之间的相同结构时遇到了挑战。即使被研究的细胞在基因上是完全相同的，并在相同的实验室环境中培养，它们的形状也有很大的不同。他们意识到，如果一个细胞很短，呈斑点状，另一个细胞很长，呈梨形，就不可能比较两个不同细胞中A结构的位置。因此，他们在那些短粗的斑点和细长的梨上标注了数字。

利用计算分析，这些作者开发了他们所谓的“形状空间（shape space）”，客观地描述每个干细胞的外部形状。这种形状空间包括八个不同的形状变化维度，如高度、体积、伸长率，以及恰如其分描述的“梨形度”和“豆形度（bean-ness）”。然后，他们可以将苹果与苹果（或豆子与豆子）进行比较，观察所有类似形状的细胞内部的结构组织。

WTC-11 hiPSC单细胞图像数据集v1包括25种代表位于细胞所有主要区室的关键细胞结构的细胞系。图片来自Nature, 2023, doi:10.1038/s41586-022-05563-7。

论文第一作者、艾伦细胞科学研究所的Matheus Viana博士说，“我们知道，在生物学中，形状和功能是相互关联的，了解细胞形状对了解细胞的功能很重要。我们提出了一个框架，使我们能够测量一个细胞的形状，在你这样做的那一刻，你可以找到形状相似的细胞，对于这些细胞，你就可以看里面的东西是如何排列的。”

严格的组织

当他们观察这25种经过荧光标记的结构的位置，比较一组具有类似形状的细胞中的这些结构时，他们发现所有的细胞都以非常相似的方式工作。尽管细胞形状存在巨大的差异，但它们的内部组织却惊人地一致。

如果你观察一下高层办公大楼里成千上万的白领如何摆放家具，就好像每个人都把办公桌放在办公室的正中央，而把文件柜正好放在最左边的角落，无论办公室的大小或形状如何。如果你发现一间办公室里的文件柜被扔在地上，文件散落一地---这可能会告诉你关于那间特定办公室和它的使用者的一些情况。

细胞的情况也是如此。发现偏离正常状态的情况可能为科学家们提供重要信息，了解细胞从静止状态过渡到移动状态、准备分裂时的变化，或者了解在疾病中微观层面出现的问题。这些作者观察了他们的数据集中的两种变化--处于细胞集落边缘的细胞，以及正在进行分裂以产生新子细胞的细胞，这一过程被称为有丝分裂。在这两种状态下，他们能够找到与细胞的不同环境或活动相关的内部组织变化。

艾伦细胞科学研究所执行主任Ruwanthi N. Gunawardane博士说，“这项研究汇集了我们在艾伦细胞科学研究所成立以来所做的一切。我们从头开始建立所有这些，包括测量和比较细胞组织方式的不同方面的指标。我真正感到兴奋的是，我们和科学界中的其他人如今可以在此基础上，提出我们以前无法提出的关于细胞生物学的问题。”（生物谷 Bioon.com）

参考资料：

1. Matheus P. Viana et al. Integrated intracellular organization and its variations in human iPS cells. Nature, 2023, doi:10.1038/s41586-022-05563-7.

2. Cellular database of 200,000 images yields new mathematical framework to understand cells
https://phys.org/news/2023-01-cellular-database-images-yields-mathematical.html