《自然·医学》：重大突破！CAR-T细胞疗法最常见/最棘手的神经毒性，终于有解了

时隔五年，纪念斯隆-凯特琳癌症中心的Michel Sadelain团队，终于带着激动人心的临床研究数据和大家见面了。

今天，Sadelain团队在著名期刊《自然·医学》发表重磅研究成果[1]，宣布给CAR-T细胞疗法最常见、最棘手的毒性之一，免疫效应细胞相关的神经毒性综合征（ICANS），找到了一个可靠的解决方案。

他们发起的这项2期临床研究的期中数据表明，预防性使用IL-1受体拮抗剂anakinra可大幅降低靶向CD19的CAR-T细胞疗法导致的ICANS的发生率，而不影响CAR-T细胞的治疗效果。

具体来说，在接受axicabtagene ciloleucel（axi-cel）和brexucabtagene autoleucel（brexu-cel）治疗的患者中，22%的患者发生了任何级别的ICANS，11%的患者发生了≥3级ICANS。要知道，在之前的临床试验和真实世界数据中，axi-cel和brexu-cel报告的任何级别ICANS为55-69%，≥3级ICANS为31-38%[2-5]。不难看出，这些初步数据表明，anakinra确实大幅降低了ICANS的发生率。

据了解，这也是迄今为止第一个预防性使用anakinra降低靶向CD19的CAR-T细胞疗法相关ICANS风险的前瞻性临床试验。

论文首页截图

在CAR-T细胞疗法的临床使用过程中，最让人心惊胆战的毒性有两个，一个就是前面介绍的ICANS，另一个是有“细胞因子风暴”之称的细胞因子释放综合征（CRS）。

CRS近几年研究的比较多，IL-6受体拮抗剂托珠单抗（tocilizumab）已经获得FDA的批准，用于CRS的治疗[6]。至于ICANS，目前还没有针对性的有效疗法，临床上的常用处理药物是皮质类固醇[7]。有科学家研究了预防性使用皮质类固醇的效果，发现严重ICANS发生率确实有降低的趋势（13%-17%），但任何等级的ICANS发生率仍高达58-61%[8,9]。

关于ICANS的突破性成果出现在2018年，那一年的5月28日《自然·医学》杂志背靠背刊登了Sadelain团队[10]和Attilio Bondanza团队[11]的重要研究成果。这两个研究均表明，巨噬细胞释放的IL-1是CAR-T细胞治疗导致ICANS的关键。Sadelain团队还发现，预防性使用anakinra可以降低接受CAR-T细胞治疗的小鼠ICANS的发生率[10]。

为了进一步在人体内证实anakinra的效果，在Sadelain团队Jae H. Park的领导下，一项在纪念斯隆-凯特琳癌症中心进行的单臂、2期临床试验（NCT04148430）启动了。这个研究包括两个队列。

在2019年11月11日到2021年4月5日间，队列1共入组31名患者。所有患者的中位年龄为62岁（范围：25-77岁），58%被诊断为复发/难治性大B细胞淋巴瘤（LBCL）、19%被诊断为高级别B细胞淋巴瘤（HGBCL）、13%被诊断为套细胞淋巴瘤（MCL），剩余10%为原发性纵隔B细胞淋巴瘤（PMBCL），所有患者之前接受的治疗中位数为三线（范围：2-5）。

在队列1中，23名患者接受axi-cel治疗，4名患者接受brexu-cel治疗，4名患者接受tisagenlecleucel（tisa-cel）治疗。所有患者接受皮下注射anakinra，剂量为100毫克，每12小时一次，至少持续10天。研究的主要终点是CAR-T细胞输注后头28天内严重（≥3级）ICANS的发生率。

研究设计

总的来看，25名患者（81%）在CAR-T细胞输注后的第2天开始使用anakinra，6名（19%）在第2天之前开始使用，anakinra给药的中位时间是11天（范围：10-27天）。所有患者都能耐受治疗，并按照方案完成了最少10天的anakinra治疗，没有患者因任何不良事件而停止治疗。

在研究期间，共有6名患者（19%）发生了任何等级的ICANS；3名患者（9.7%）为1级，另外3名（9.7%）为3级ICANS。没有发生2级、4级或5级ICANS。具体来说，在接受axi-cel和brexu-cel治疗的27名患者中，任何等级和严重ICANS发生率分别为22%（6人）和11%（3人）；4名接受tisa-cel治疗的患者没有发生任何等级的ICANS。在CAR-T细胞输注后，ICANS发生的中位时间为4.5天，中位持续时间为4天。

不同级别CRS和ICANS的发生情况，以及不同疗法的ICANS发生情况

值得注意的是，axi-cel和brexu-cel的临床研究和真实世界数据研究显示，axi-cel和brexu-cel报告的任何级别ICANS为55-69%，≥3级ICANS为31-38%[2-5]。两相比较不难发现，预防性使用anakinra，不仅降低了严重ICANS的发生率，也降低了任何级别ICANS的发生率。即使与前文提及的皮质类固醇相比，anakinra的初步数据也有明显的优势。

那么预防性使用anakinra会不会降低CAR-T细胞的治疗效果呢？初步研究数据表明，这个担心可能是多余的。

在中位随访时间为16个月（范围：1-24个月）的研究中，到第100天，31名患者中有24名出现了部分缓解或更好的最佳总体疗效（77%）。有20名患者达到了完全缓解（65%），4名患者实现了部分缓解（13%）。

按肿瘤类型来看的话，DLBCL、HGBCL和PMBCL的ORR分别为78%、67%和67%；axi-cel、tisa-cel和brexu-cel的ORR分别为78%、50%和100%。根据Kaplan-Meier估计的至少3个月的持续缓解率为83%。中位无进展生存期（PFS）为16个月。1年的总生存率（OS）为68%；中位OS未达到。

Anakinra对疗效的影响

Sadelain团队认为，以上数据表明，预防性使用anakinra似乎并不影响CAR-T细胞的疗效。因为在这个研究中，接受axi-cel治疗的患者完全缓解率为61%，1年PFS率估计为52%，这与之前随访中位时间相似的axi-cel研究中报道的完全缓解率（54-64%）和1年PFS率（44-45%）相当[3,12]。

值得一提的是，Sadelain团队还从生物标志物的角度探索了预防性使用anakinra对ICANS的影响。他们发现，之前在CAR-T细胞治疗中出现变化的绝大部分细胞因子，在使用anakinra之后都没有发生显著变化。这也进一步证实了anakinra的治疗效果。

细胞因子的变化

总之，Jae H. Park等人发起的这项2期研究表明，预防性使用anakinra在降低接受CD19靶向的CAR-T细胞治疗的患者的ICANS发生率方面具有很好的活性，为后续临床探索提供了有力的支撑。

希望anakinra在后续研究中取得更大的成功，帮接受CAR-T细胞治疗的患者除掉ICANS这个难题。

参考文献：

[1].Park, J.H., Nath, K., Devlin, S.M. et al. CD19 CAR T-cell therapy and prophylactic anakinra in relapsed or refractory lymphoma: phase 2 trial interim results. Nat Med, 2023. https://doi.org/10.1038/s41591-023-02404-6

[2].Wang M, Munoz J, Goy A, et al. KTE-X19 CAR T-Cell Therapy in Relapsed or Refractory Mantle-Cell Lymphoma. N Engl J Med. 2020;382(14):1331-1342. doi:10.1056/NEJMoa1914347

[3].Nastoupil LJ, Jain MD, Feng L, et al. Standard-of-Care Axicabtagene Ciloleucel for Relapsed or Refractory Large B-Cell Lymphoma: Results From the US Lymphoma CAR T Consortium. J Clin Oncol. 2020;38(27):3119-3128. doi:10.1200/JCO.19.02104

[4].Pennisi M, Jain T, Santomasso BD, et al. Comparing CAR T-cell toxicity grading systems: application of the ASTCT grading system and implications for management. Blood Adv. 2020;4(4):676-686. doi:10.1182/bloodadvances.2019000952

[5].Riedell PA, Hwang WT, Nastoupil LJ, et al. Patterns of Use, Outcomes, and Resource Utilization among Recipients of Commercial Axicabtagene Ciloleucel and Tisagenlecleucel for Relapsed/Refractory Aggressive B Cell Lymphomas. Transplant Cell Ther. 2022;28(10):669-676. doi:10.1016/j.jtct.2022.07.011

[6].https://www.fda.gov/drugs/resources-information-approved-drugs/fda-approves-tisagenlecleucel-b-cell-all-and-tocilizumab-cytokine-release-syndrome

[7].Morris EC, Neelapu SS, Giavridis T, Sadelain M. Cytokine release syndrome and associated neurotoxicity in cancer immunotherapy. Nat Rev Immunol. 2022;22(2):85-96. doi:10.1038/s41577-021-00547-6

[8].Oluwole OO, Bouabdallah K, Muñoz J, et al. Prophylactic corticosteroid use in patients receiving axicabtagene ciloleucel for large B-cell lymphoma. Br J Haematol. 2021;194(4):690-700. doi:10.1111/bjh.17527

[9].Topp MS, van Meerten T, Houot R, et al. Earlier corticosteroid use for adverse event management in patients receiving axicabtagene ciloleucel for large B-cell lymphoma. Br J Haematol. 2021;195(3):388-398. doi:10.1111/bjh.17673

[10].Giavridis T, van der Stegen SJC, Eyquem J, Hamieh M, Piersigilli A, Sadelain M. CAR T cell-induced cytokine release syndrome is mediated by macrophages and abated by IL-1 blockade. Nat Med. 2018;24(6):731-738. doi:10.1038/s41591-018-0041-7

[11].Norelli M, Camisa B, Barbiera G, et al. Monocyte-derived IL-1 and IL-6 are differentially required for cytokine-release syndrome and neurotoxicity due to CAR T cells. Nat Med. 2018;24(6):739-748. doi:10.1038/s41591-018-0036-4

[12].Neelapu SS, Locke FL, Bartlett NL, et al. Axicabtagene Ciloleucel CAR T-Cell Therapy in Refractory Large B-Cell Lymphoma. N Engl J Med. 2017;377(26):2531-2544. doi:10.1056/NEJMoa1707447