Science论文解密血红素合成的“刹车片”：POLDIP2充当分子接头，触发ALAS降解防止代谢失控

血红素的生物合成与细胞需求紧密协调，以确保这一关键辅因子的重要功能（包括氧运输、呼吸和催化作用）得到充分供应，同时避免有毒血红素前体的积累或细胞铁的耗竭。血红素合成起始于线粒体基质，其限速酶是5-氨基乙酰丙酸合酶（ALAS）。调控ALAS活性的机制之一是通过ALAS中的血红素结合位点触发的负反馈降解。这种降解需要线粒体蛋白酶CLPX-CLPP复合物（CLPXP）。CLPX的突变已被证实与红细胞生成性原卟啉症相关，但血红素如何诱导ALAS降解的机制此前尚未被阐明。

在一项新的研究中，研究团队假设存在一个接头蛋白，能将血红素结合的ALAS靶向CLPXP进行降解。因此，他们在重建的生化体系中研究了聚合酶δ相互作用蛋白2（POLDIP2）——一个候选接头蛋白，并验证了该发现对红细胞中血红素合成调控的相关性（红细胞中血红蛋白合成对血红素有巨大需求）。

基于现有蛋白质组学数据，团队假设POLDIP2（CLPX的直接相互作用蛋白）提供了血红素结合的ALAS与其被CLPXP降解之间的缺失环节。他们在包含CLPXP、POLDIP2和血红素的重建体系中观察到了ALAS的降解。血红素和POLDIP2均为降解所必需，证实POLDIP2特异性诱导血红素依赖性的ALAS降解。通过对预测的ALAS、POLDIP2和血红素复合物结构进行指导的突变分析，他们确定POLDIP2直接结合ALAS非结构化N末端中一个血红素占据的基序，将血红素结合的ALAS招募至CLPXP。血红素吸收光谱显示，ALAS和POLDIP2在二者界面上的残基对于血红素铁的配位均为必需，表明血红素在该复合物中起着分子胶水的作用。在血红素依赖性复合物形成后，CLPXP需要接触ALAS的C末端才能降解ALAS，表明该位点正是去折叠的起始点。

在人类胚胎肾（HEK293）细胞和小鼠红白血病（MEL）细胞系中，敲除POLDIP2阻断了管家型和红细胞型两种ALAS同工酶的降解，确立了该调控机制的生理学重要性。在MEL细胞中，POLDIP2缺失导致最终血红素前体——原卟啉IX（PPIX）的积累，重现了XLPP（一种由ALAS2 C末端元件截短引起的红细胞生成性原卟啉症）的表型。在MEL细胞中，POLDIP2缺失和先前鉴定的XLPP等位基因均导致ALAS2的积累。

综上所述，该研究确定POLDIP2是血红素生物合成反馈调控中的关键环节。POLDIP2将血红素结合的ALAS呈递给CLPX，随后CLPX结合ALAS的C末端延伸部分进行去折叠并由CLPP降解。这些数据为与CLPX和ALAS2相关的红细胞生成性原卟啉症提供了机制基础，并提示POLDIP2的变异可能引起或改变红细胞性/肝性卟啉症。POLDIP2与CLPX的组成性结合及其在血红素营养缺陷型生物中的保守性表明，他们描述的底物递送机制的变体可能用于更广泛的底物，通过蛋白水解来调节线粒体功能。（生物谷Bioon.com）

参考文献：

Thomas Cottle et al, An adaptor for feedback regulation of heme biosynthesis by a mitochondrial protease, Science (2026). DOI: 10.1126/science.ads5397.