Nature Biotechnology：双开关选择基因驱动击破抗肿瘤药物耐药性壁垒

虽然精准医疗在不断进步，但晚期癌症依然难以治愈。由于肿瘤细胞具有高度的遗传异质性，能够快速适应并抵抗药物治疗，大多数靶向治疗最终因药物耐药性的出现而宣告失败。

近日，美国宾夕法尼亚州立大学的Justin R. Pritchard团队在Nature Biotechnology发表了题为Programming tumor evolution with selection gene drives to proactively combat drug resistance的研究性论文，报道了一种选择基因驱动系统，该系统稳定地引入癌细胞中，由两个基因或开关组成，将诱导的适应性优势与共同的适应性成本相结合，通过重新编程癌症演变过程，使肿瘤更容易被治疗。

在本研究中，Justin R. Pritchard团队首先利用数学模型对肿瘤在不同选择压力下的进化路径进行模拟，并对两种开关的几种特定变体进行评估，确定了最佳的基因开关设计，包括一个诱导型药物靶标类似物（开关1）和一个基因活化或抑制系统（开关2）的双开关选择基因驱动系统。开关1通过原发性治疗驱动工程化细胞的扩展，克服了基因传递初始低效的限制；开关2通过附带损伤最大化癌症消除的可能性，杀死非工程化肿瘤细胞以及因突变丢失或失活自杀基因的工程化细胞。这种模块化系统能够借助开关1选择特异性耐药基因以定制针对不同治疗环境的治疗策略，而具有不同细胞毒性机制的开关2可以与开关1结合联合使用以降低耐药几率。

在进行单独功能测试后，Justin R. Pritchard团队又在几种不同靶向治疗的细胞系模型中证实了他们的联合基因驱动系统的有效性。此外，研究人员还在表皮生长因子受体（EGFR）突变肺癌细胞系模型中对该进行了“压力测试”，以评价其对多种已知和疑似EGFR抑制剂奥希替尼抗性突变的对抗能力。结果显示，双开关选择基因驱动系统在体外完全消除了肿瘤细胞，证实其可在体外克服多种形式的遗传耐药性。

接着，研究人员利用实体瘤小鼠模型对该系统的体内功能进行评价。结果显示，双开关选择基因驱动组小鼠的肿瘤在开关2激活后消退，在研究结束时，12只小鼠中有11只小鼠肿瘤负荷小时。并且与对照组相比，基因驱动组小鼠的生存期显著延长。上述结果证实了双开关选择基因驱动疗法在体内的有效性和安全性。

图：双开关选择基因驱动系统

总体而言，本研究开发的双开关选择基因驱动系统为应对抗肿瘤药物的耐药性问题提供了全新的解决方案。该方法不仅适用于现有的多种抗癌药物，还具有高度的可调节性和灵活性，可以根据不同类型的癌症和治疗需求进行定制，为个性化医疗和精确治疗提供了新视角，是一种极具前景的新型癌症治疗策略。（生物谷Bioon.com）

参考文献：

Leighow SM, Reynolds JA, Sokirniy I, et al. Programming tumor evolution with selection gene drives to proactively combat drug resistance. Nat Biotechnol. Published online July 4, 2024. doi:10.1038/s41587-024-02271-7