Neuron：识别出人类神经退行性病变中新型tau蛋白调节子和治疗性靶点

神经退行性疾病在全球影响着数百万人的健康，随着人类预期寿命的延长，预计未来几十年还将会有更多人会受到影响；诸如阿尔兹海默病等tau病变是一类神经退行性疾病，其主要参与tau蛋白的积累，从而最终导致脑细胞的大量丧失，目前研究人员并不清楚诱发这些疾病的原因，也并没有有效的可用治疗性手段。近日，一篇发表在国际杂志Neuron上题为“Evolutionarily conserved regulators of tau identify targets for new therapies”的研究报告中，来自贝勒医学院等机构的科学家们通过研究进行了一项无偏见的筛查来寻找特殊的基因，这些基因的抑制会减少tau蛋白的水平，同时他们还识别出了新型的tau蛋白调节子，其能作为一种可见的有效治疗性靶点来帮助开发治疗阿尔兹海默病和其它tau病变的新型策略。

首先，研究者Liu等人对1.7万个已知的人类基因进行了计算建模和预测分析，并产生了被认为“可药用”的6600个基因组成的目录，这就意味着，这些基因所产生的蛋白质能被化合物所修饰；紧接着，研究人员利用涉及哺乳动物细胞和果蝇的跨物种方法来梳理整个大型集合，结果发现了能影响哺乳动物和果蝇机体中tau蛋白水平的特殊基因。在上述筛选过程中，研究人员能利用RNA干扰技术来降低靶向基因的活性，而且在基于细胞的筛选过程中，利用CRISPR技术也能针对一小部分基因。研究者Ismael Al-Ramahi博士说道，我们在哺乳动物细胞和果蝇中进行的平行筛选能帮助我们在上述两个物种选择出能最高命中的靶点。

这种方法能帮助研究人员发现了11个新型验证的tau蛋白调节子，其中名为USP 7, RNF130 和RN149的三种调节子与泛素蛋白降解途径有关，他们进一步调查了这些蛋白旨在理解其对泛素途径的调节机制，从而帮助解释tau蛋白降解的机理。研究人员发现，USP7能通过保护其免于CHIP所介导的降解来稳定tau蛋白，此外他们还发现，RNF130 和RNF149能降低tau降解子（CHIP）的水平，为了检测是否这些靶向性基因能调节大脑中CHIP和tau蛋白的水平，研究人员关闭了其在过表达突变体tau的成年小鼠机体中的表达。

识别出人类神经退行性病变中新型tau蛋白调节子和治疗性靶点。

图片来源：Neuron (2023). DOI:10.1016/j.neuron.2022.12.012

研究者表示，关闭tau病变成年小鼠机体中USP7, RNF130或RNF149的表达就会增加CHIP的水平并减少tau蛋白的水平，同时他们还观察到了tau蛋白介导的损伤和神经炎症的其它明显迹象有所降低，最让研究人员兴奋的是，这些小鼠在需要学习和记忆的任务中表现地与年龄匹配的正常小鼠一样好，这或许就有力地表明，除了同事减少tau蛋白的水平外，增加CHIP的水平还能改善这些小鼠的神经和总体大脑功能。尽管这三种蛋白从未彼此联系过，但值得注意的是，其功能集中于CHIP，这就突出了其在维持tau蛋白水平方面的核心作用。

研究者Zoghbi说道，我们合理地认为，考虑到预防痴呆症的疗法最好在症状出现前开始（并可能持续数十年），识别出能被小分子药物所抑制的tau蛋白调节子或许是非常重要的；我们很高兴发现了三种能减少tau蛋白水平的靶点，并在动物模型中揭示了疾病特征和学习记忆能力的明显改善，这一发现或为研究人员利用小分子抑制剂来降低tau蛋白的水平提供了一定的研究可能性，并有望帮助预防处于阿尔兹海默病和其它tau病变风险的人群发生记忆缺失。

综上，本文研究结果表明，研究人员识别出了多种降低tau蛋白水平的干预点，并发现，通过调节这一途径来减少tau蛋白的水平或许能作为一种治疗阿尔兹海默病和其它tau病变的可行治疗性策略。（生物谷Bioon.com）

原始出处：

Jiyoen Kim，Maria de Haro，Ismael Al-Ramahi, et al. Evolutionarily conserved regulators of tau identify targets for new therapies, Neuron (2023). DOI:10.1016/j.neuron.2022.12.012