Blood：新研究揭示炎症性肠病导致血栓机制

炎症性肠病（IBD）是一种免疫系统攻击肠道的痛苦慢性疾病，影响全美三百万人。IBD发病率正在上升，且目前无法治愈。这种疾病还可能致命：高达8%的患者会出现血栓，可能导致心脏病发作和中风。

一项新的研究揭示了IBD患者凝血功能异常的原因，并确定了在人类细胞和IBD动物模型中能恢复正常凝血的药物。该研究结果发表于《血液》杂志。

犹他大学健康学院微生物学与免疫学助理教授、分子医学项目副主任、论文资深作者Aaron Petrey博士表示："我们认为可以利用这些发现来减少炎症和血栓风险，这可能会拯救生命。"

大多数IBD研究都集中在免疫细胞上。但称为血小板的血细胞是IBD症状的另一个关键因素。在健康人体内，血小板只在受伤时聚集形成凝血块以止血，其他情况下不会形成血栓。但在IBD患者中，血小板处于高度敏感状态，轻微刺激就会形成血栓。

论文第一作者、病理学博士后研究员Rebecca Mellema博士指出，令人惊讶的是，IBD患者的血小板并非通过正常的凝血途径形成血栓，"这完全出乎我们的意料。"

Petrey解释说："血管有一种先天机制告诉血小板保持静止，暂时不要形成血栓。一旦出现损伤或炎症，该信号可以切换并告诉它们形成血栓。而IBD患者的这一过程被破坏了。"

研究人员发现，IBD血小板更易形成血栓是因为它们缺乏一种名为layilin的关键蛋白。在健康人体内，layilin充当凝血的分子刹车：它能感知健康血管和受损血管之间的差异，并在血管完好时阻止血小板凝结。但当他们剔除小鼠的layilin基因时，这种制动作用就消失了。没有layilin，血小板变得特别粘稠，在不该形成血栓的时候形成血栓。

研究人员还发现，IBD患者的血小板仅含有应有layilin蛋白含量的约60%，这使得它们始终处于凝血边缘。

蛋白layilin通过抑制一种名为Rac1的凝血触发分子的活性来防止不必要的凝血。在没有layilin基因的小鼠以及IBD患者中，Rac1总是过于活跃，这意味着血小板过于容易形成血栓。但好消息是，抑制Rac1活性的药物已进入其他疾病的临床试验阶段，研究结果表明这些Rac1抑制剂可能成为IBD的有效治疗方法。

一种Rac1抑制剂在培养皿中减少了人类血小板的过度凝血。在IBD小鼠模型中，该抑制剂还降低了肠道组织损伤程度。更令人鼓舞的是，这种药物对IBD患者血小板的抗凝效果甚至比对健康细胞更强。

Mellema表示："我们发现了IBD患者静止血小板的过度活化途径，但它们对治疗也异常敏感，比健康人的血小板更敏感。"

研究人员称，使Rac1活性正常化不仅可能降低心脏病发作和中风的风险，还可能有助于缓解日常IBD症状。过度凝血会阻断肠道血流并加剧炎症，这意味着预防凝血可以减轻炎症。

研究人员表示，与已有的抗凝药物不同，Rac1抑制剂不应导致危险出血风险增加——这对患有慢性炎症的IBD患者来说是一个严重问题。阻断Rac1不会干扰其他可触发血小板凝血的独立途径，因此细胞仍能在受伤时形成必要的凝血块。

Petrey说："我们靶向的是健康人体内未预先激活的通路。因此我们可以解决该通路中的特定步骤，而如果出现严重损伤，血小板能够克服这种抑制。"

其他研究团队一直在探索Rac1抑制剂减轻IBD炎症的潜力。这项新研究强调了这些药物治疗多种症状的潜力。Petrey表示："更加关注如何解决这些凝血风险，可以显著改善患者的生活质量。"（生物谷Bioon.com）

参考文献：

Rebecca A Mellema et al, Layilin inhibits integrin activation, and its loss results in platelet hyperactivation via Rac1 in inflammatory bowel disease, Blood (2025). DOI: 10.1182/blood.2025028477.