Immunity：揭示肠道不同区域的组织驻留记忆T细胞表现出较大的异质性

近期，要求最大限度提高疫苗效力的压力在免疫学领域激起了许多新发现。一个不断增长的研究分支聚焦于组织驻留记忆T细胞（tissue-resident memory T cell, TRM细胞），即一类能够对攻击特定器官和组织的病原体提供长期保护的免疫细胞。

在一项新的研究中，来自美国加州大学圣地亚哥分校医学院的研究人员揭示了肠道中TRM细胞生物学以前未被认识到的复杂性，这可能会激发新一代针对感染、癌症和自身免疫性疾病的精确治疗方法。相关研究结果发表在2023年1月10日的Immunity期刊上，论文标题为“Small intestine and colon tissue-resident memory CD8+ T cells exhibit molecular heterogeneity and differential dependence on Eomes”。

在经历了一次感染后，免疫系统留下了记忆T细胞，它们保持着对病原体的长期分子记忆，并准备在病原体再次出现时发出警报。虽然一些记忆T细胞在血液中循环并提供全身保护，但其他的记忆T细胞则驻留在特定的器官中，专门用来对抗针对身体那一部分的病原体。这些TRM细胞能在目标组织提供终身免疫力，但如果过度激活，也可能导致自身免疫性疾病。

论文通讯作者、加州大学圣地亚哥分校医学院教授John T. Chang博士说，“TRM细胞是第一批反应者，就在感染的前线。我们的大多数疫苗都是为了提供全身免疫，但我们可能能够通过聚焦于增强这些首先遇到病原体的组织特异性细胞来获得甚至更好的保护。”

比如，通过增强鼻腔和肺部中的TRM细胞可能是对抗呼吸道病毒的最佳方法，而通过增强肠道中的TRM细胞则是治疗致病性肠道微生物感染的最佳方法。因此，他们的目标是开发能够促进TRM细胞的形成和维持的治疗方法，或者在自身免疫性疾病的情况下，通过破坏这些相同的途径去除这些TRM细胞。

问题是，科学家们仍然需要了解是什么帮助TRM细胞形成和存活，而且这些规则在每种组织类型中可能完全不同。

为了探索这一点，这些作者进行了一系列实验，以描述来自小鼠肠道四个不同区域的TRM细胞：两种器官（小肠和结肠）和每种器官的两个不同组织层（上皮内层和固有层）。

他们的实验显示，每种组织类型中的TRM细胞都表现出不同的细胞因子和颗粒酶表达模式，同时还有大量的转录、表观遗传和功能异质性。换句话说，在肠道的每个部分，同一类型的免疫细胞在它们的分子构成、功能和它们所依赖的化学信号方面似乎非常不同。

图片来自mmunity, 2023, doi:10.1016/j.immuni.2022.12.007。

为了进一步阐明这一点，每个细胞群体还显示出对脱中胚蛋白（Eomesodermin, Eomes）的不同依赖性，而Eomes是一种已知影响TRM细胞发育的转录因子。根据以前从皮肤、肝脏和肾脏收集的数据，Eomes通常被认为会抑制TRM细胞，但是这些新的实验表明，小肠中的情况正好相反。在那里，Eomes被证实对TRM细胞的存活起着极其重要的作用。然而，在结肠中情况并非如此，这突出了即使在肠道内也具有高度的环境特异性。

未来的研究将继续确定TRM细胞在其他组织中的形成和维持规则，并探索是什么驱动它们的特异性。比如，这些作者指出小肠和结肠的微生物组差异可能有助于它们的TRM细胞的独特需求，因此操纵肠道微生物组可能是调节肠道免疫细胞的另一种方法。

Chang说，“在未来，我们希望考虑根据每种器官的具体需求定制疫苗和其他治疗方法。通过了解每种组织类型需要什么来支持TRM细胞的形成和维持，我们可以提供最有效的免疫防御措施来对抗疾病。” （生物谷 Bioon.com）

参考资料：

Yun Hsuan Lin et al.Small intestine and colon tissue-resident memory CD8+ T cells exhibit molecular heterogeneity and differential dependence on Eomes. Immunity, 2023, doi:10.1016/j.immuni.2022.12.007.