Cell：新研究揭示蛋白中的固有无序区域及其在癌症中的作用

细胞中的每个功能都与特定的蛋白质或蛋白质组相关联，通常具有明确的三维结构。然而，蛋白质的固有无序区域却打破了这种结构-功能范式。

圣路易斯华盛顿大学麦凯维工程学院的一个研究团队开发出一种算法，用于理解蛋白质中的固有无序区域如何被组织成不同的功能类别。这一研究工具可极大增进对某些癌症增殖机制的理解。

该学院生物医学工程系的Gene K. Beare杰出教授Rohit V. Pappu实验室的研究人员Kiersten Ruff和博士后研究员Matthew King，利用Pappu实验室先前开发的NARDINI+算法，分析了蛋白质固有无序区域（intrinsically disordered regions, IDRs）的氨基酸序列，以揭示并组织所谓的"分子语法"。

通过使用无监督学习来检测非随机的氨基酸使用模式以及线性序列中氨基酸的非随机排列，Ruff发现天然序列的语法可归入有限数量的簇中，每个簇都具有一组特定的功能。这项工作促使他们创建了一个名为GIN的资源。该研究成果发表于《细胞》杂志。

理解IDR及其功能

Pappu在其实验室研究IDR已近二十年，他表示IDR对传统思维和传统方法提出了挑战。"如果一个蛋白质区域不采用特定的结构，那么弄清楚它能执行哪些功能以及如何执行这些功能就变得具有挑战性，"他说。

他的实验室利用物理原理，旨在解码写入IDR氨基酸序列中的信息，以确定特定IDR所采用的构象类型是否存在序列特异性。他们的工作揭示，IDR可以采纳特定类型的结构并执行特定类型的功能，这些功能受IDR序列的氨基酸组成以及特定氨基酸对类型线性排列的支配。

前博士生Megan White、前博士后研究员Min Kyung Shinn和Pappu在2022年引入了NARDINI算法。该算法以IDR序列作为输入，评估IDR序列中存在的不同语法是否可能是非随机的。他们的工作表明，关键的二元模式是非随机的，并且与相似功能相关的IDR在其序列中共享相似的非随机二元模式。

扩展算法及其应用

这促使Ruff与Dana-Farber癌症研究所、哈佛医学院儿科肿瘤学副教授兼霍华德休斯医学研究所研究员Cigall Kadoch的实验室合作，开发了NARDINI+。Ruff扩展了NARDINI+的用途和范围，旨在分析人类蛋白质组中的所有IDR序列。在此过程中，她探究了人类蛋白质组中是否在使用一组有限的语法。

利用无监督机器学习，Ruff发现了一个有限数量的语法集合，称为GIN簇。分析表明，特定的GIN簇与确定蛋白质在细胞中的定位偏好有关。它们还有助于解释分子水平的功能组织和关键分子过程的时间顺序。

通过与Kadoch及其学生的合作，该团队获取了Broad研究所生成的大规模数据，表明先前在癌细胞中发现的基因对之间的相关性可以用IDR语法之间的相关性来解释。

测试及对癌症研究的意义

同时在Pappu和Kadoch实验室工作的King测试了GIN关于IDR语法所决定的定位偏好推断的准确性。"拥有特定语法的IDR似乎是蛋白质偏好亚细胞定位的关键决定因素，尽管不是唯一决定因素，"King说。

"创建GIN所带来的一个重要发现是，我们认识到导致特定人类癌症的基因易位是IDR语法被突变破坏的结果，"Ruff说。"预测是这些改变的语法导致了特定相互作用网络的重新连接，从而激活了细胞增殖程序。"

Pappu表示，GIN有望成为一个有用的资源，指导旨在揭示IDR新信息的研究。它还具有设计能够执行定制功能的合成IDR的潜力。展望未来，Pappu及其同事正与Kadoch实验室紧密合作，设计研究方案以帮助他们理解改变的IDR语法如何驱动人类癌症中的增殖程序。（生物谷Bioon.com）

参考文献：

Beth Miller Kiersten M. Ruff et al, Molecular grammars of predicted intrinsically disordered regions that span the human proteome, Cell (2025). DOI: 10.1016/j.cell.2025.10.019.