Nat Med：脑癌“堡垒”遇克星，新型CAR-T疗法让复发胶质瘤患者看到生机

胶质母细胞瘤是脑胶质瘤中恶性程度最高的一种，堪称大脑的“头号杀手”，即便经过手术切除、放疗和化疗等标准手段的密集轰炸，大多数患者仍会面临肿瘤复发；而一旦进入复发阶段，治疗选择便极为有限，患者的生存期往往不足一年。过去十年间，免疫治疗在肺癌、黑色素瘤等领域高歌猛进，但脑癌因其独特的“免疫豁免”地位和血脑屏障的阻隔，始终难有突破。如何在颅内精准激活免疫攻击，同时避免殃及正常脑组织，是这个领域公认的难题。

日前，一篇发表在国际杂志Nature Medicine上题为“Intracranial delivery of B7-H3-targeting CAR-T cells for recurrent glioblastoma: a phase 1 trial”的研究报告中，来自耶鲁大学医学院陈列平教授等人通过研究，利用一种名为B7-H3的蛋白作为“路标”，引导经过基因改造的CAR-T细胞穿越血脑屏障，精准攻击复发胶质母细胞瘤细胞，这项研究不仅在安全性上交出了令人满意的答卷，更在疗效上展现出令人振奋的信号。

研究人员首先确认，B7-H3蛋白在绝大多数胶质母细胞瘤中高表达，而在正常组织中却踪影难觅；早在2001年，陈列平实验室就首次发现该蛋白在多种实体瘤中异常上调，但它在肿瘤发生中的具体功能至今仍待阐明。不过，这个特性恰好使其成为理想的攻击靶点。研究人员从15名复发性胶质母细胞瘤患者体内采集血液，分离出T细胞，并通过基因工程手段，给这些T细胞安装了一个“导航系统”——一种能特异性识别并结合B7-H3的嵌合抗原受体。

改造后的CAR-T细胞被回输给患者，但为了绕过血脑屏障这个“天堑”，医生们采用了一种更为直接的方式：通过预先留置在颅内的导管，将CAR-T细胞精准地注射到肿瘤部位。15名患者共接受了72次颅内输注，其中13人接受了多次输注，相当于对肿瘤发起了多次“定点清除”行动。

在剂量探索阶段，患者被分为三个剂量组。结果令人宽慰，整个治疗过程中未出现剂量限制性毒性，也未达到最大耐受剂量，这意味着安全性窗口良好。最常见的治疗相关不良反应包括低级别细胞因子释放综合征（86.7%）、窦性心动过速（53.3%）、呕吐（53.3%）、高血压（53.3%）和颅内压升高（46.7%）。3例患者发生了3级严重不良事件，包括颅内压升高、癫痫和意识障碍，其中两例发生在最高剂量组。基于此，研究推荐将中剂量（6×10⁷个细胞/次）作为未来II期临床试验的推荐剂量。

疗效方面，最引人注目的数据来自生存期的延长，这15名末线患者的中位总生存期达到了19.1个月，12个月总生存率为66.7%。在14名可评估疗效的患者中，8人达到了疾病稳定或更好的缓解，其中一名患者的肿瘤甚至完全消失，且在整个随访期间持续保持完全缓解状态。脑脊液检测显示，输注后CAR基因拷贝数显著升高，细胞因子大量释放，而外周血中的CAR-T细胞活性极低，这说明改造后的T细胞主要局限于中枢神经系统内发挥作用，且多次输注并未产生累积毒性。研究共同负责人、耶鲁大学癌症中心成员陈列平教授表示，对于一项I期临床试验而言，能在如此棘手的患者群体中看到明确的临床效应，已属非常积极的结果。

当然，这只是一期临床，样本量有限，且不设对照组，其疗效还需更大规模的随机对照试验验证；但这项研究的独特价值在于，它验证了“瞄准B7-H3”结合“颅内定点输注”这一策略在复发胶质母细胞瘤中的可行性与安全性，并给出了明确的II期推荐剂量，对于饱受复发胶质瘤折磨、几乎无药可用的患者群体来说，这无疑是一道穿透阴霾的曙光。（生物谷Bioon.com）

参考文献：

Zhang, Y., Chi, X., Feng, R. et al. Intracranial delivery of B7-H3-targeting CAR-T cells for recurrent glioblastoma: a phase 1 trial. Nat Med (2026). doi：10.1038/s41591-026-04557-6