《免疫》：卡介苗又要立功了！科学家发现，卡介苗引起的先天免疫训练可以促进衰老个体髓鞘再生

慕尼黑工业大学的MIKAEL SIMONS及其团队在2018年发现，在衰老小鼠中，大量含有胆固醇的髓鞘碎片影响了小胶质细胞的代谢，脂质代谢受损，从而阻碍衰老状态下的组织再生。但是依然没能详细描述其中的潜在机制。

近日，MIKAEL SIMONS团队再次在《免疫》杂志上发文，发现了促进衰老中枢神经系统髓鞘再生的方法。

他们发现，小胶质细胞中的两种组蛋白去乙酰化酶（HDAC1/2）是调控衰老小鼠髓鞘再生能力的关键，条件性删除HDAC1/2可以恢复衰老小鼠的髓鞘再生能力。

研究人员还发现了训练先天免疫促进髓鞘再生的方法。给髓鞘损伤小鼠注射减毒卡介苗（BCG），可以使脑内髓系细胞的表观遗传重编程，促进髓鞘碎片的清除和病变恢复。

为了对比年轻小鼠和衰老小鼠在大脑脱髓鞘损伤后小胶质细胞的不同反应，研究人员使用3月龄和15月龄小鼠，分别诱导小鼠大脑白质的局灶性脱髓鞘病变，脱髓鞘在4-7天内完成，大脑自发的修复过程在14至21天（dpi）达到高峰。

在诱导注射7天（dpi）时对病变小鼠的白质束进行单核RNA测序。分析结果显示，年轻小鼠的小胶质细胞中与脂质代谢、先天免疫反应和吞噬作用相关的基因表达活跃，意味着在脱髓鞘修复过程有更强的免疫和代谢反应能力，而衰老小鼠小胶质细胞的相关转录反应不足。

脱髓鞘损伤后年轻和衰老小鼠小胶质细胞/巨噬细胞基因表达差异

鉴于染色质可及性对基因的正常表达至关重要，因此研究人员分析了衰老小鼠的染色质的可及性。他们发现，衰老小鼠染色质的可及性较年轻小鼠降低，尤其是参与先天免疫反应、脂质代谢、细胞定位和组织代谢的相关基因。这些年龄相关的表观遗传变化影响衰老小鼠小胶质细胞的活化和髓鞘脂质清除，导致髓鞘再生能力下降。

BCG疫苗已经被证明可以引起免疫细胞的表观遗传变化，通过激活和重新编程先天免疫系统，增强机体对多种病原体的抵抗力。

为了能够让衰老小鼠的小胶质细胞产生年轻时的促再生反应，研究人员向衰老小鼠注射BCG疫苗，尝试用先天免疫训练方案进行表观遗传重编程。与对照组相比，BCG小鼠小胶质细胞/巨噬细胞染色质蛋白组H3K27ac标记显著富集，H3K4me3标记也有所增加。这些表观遗传学变化，意味着染色质可及性增加。相应地，研究人员确实观察到与先天免疫反应、脂质代谢、炎症和干扰素反应相关基因的转录水平增加。

卡介苗免疫促进老年小鼠脱髓鞘损伤后病变恢复

接下来，研究人员验证了先天免疫训练的效果。在病变诱导前一个月，向老年小鼠注射BCG疫苗或生理盐水，之后在4dpi和14dpi时观察小鼠病变和恢复情况。

第4dpi时，BCG处理组和对照组小鼠脱髓鞘病变大小相似，但是BCG小鼠的小胶质细胞/巨噬细胞表现出更高的反应性，MAC2+IBA1+和MHCII+IBA1+细胞比例增加；14dpi时，BCG小鼠的病变体积已经小于对照组小鼠，并且成熟少突胶质细胞比例增加，再生功能得到恢复；同时，BCG小鼠的髓鞘碎片清除和脂质代谢也得到明显改善。

小胶质细胞中HDAC1/2缺失可改善老年小鼠的髓鞘再生

研究人员还发现，与年轻小鼠相比，衰老小鼠小胶质细胞中的组蛋白去乙酰化酶1（HDAC1）和组蛋白去乙酰化酶2（HDAC2）活性显著增加，经BCG处理的小鼠HDAC1和HDAC2活性又略有降低。特异性敲除小鼠的HDAC1/2，可以观察到脱髓鞘小鼠的病变体积减少，少突胶质细胞数量增加，表明HDAC1/2缺失改善了小胶质细胞的再生反应。

虽然BCG接种可以增强衰老小鼠的髓鞘再生，但是在HDAC1/2缺失小鼠中，BCG的先天免疫训练反应失效，表明BCG诱导的先天免疫训练是通过调控HDAC1/2来实现的。

总的来说，研究找到了衰老相关的小胶质细胞功能的调控因子，并且证明可以通过先天免疫重编程来预防这种衰老相关的功能衰退。