《科学》：阿尔茨海默病全新疗法！瞄准AD病理核心机制，科学家开发钙离子稳态调控剂，可有效保护神经

《科学》杂志发表的一项新研究，为我们带来了一种阿尔茨海默病（AD）治疗的全新思路。与此前诸多新药研发思路不同，这种疗法靶向的并非β淀粉样蛋白（Aβ）或tau蛋白这两种AD的关键病理蛋白，而是瞄准了更基础的神经元钙稳态。

论文题图

在包括AD在内的各种痴呆症中，钙离子紊乱都表现出了重要的病理地位。在疾病的临床前阶段，钙离子紊乱已经持续发生，并直接导致了突触丧失，这是神经元死亡和记忆障碍发生前的关键病理事件。在家族性和特发性AD患者中，都观察到了细胞质钙离子浓度的持续升高。

尤其值得关注的是，钙离子紊乱与AD病理二者之间还存在恶性循环。病变神经元中胞内钙离子浓度升高会促进AD病理，包括病理Aβ和tau蛋白的产生；另一方面，AD病理又会引起胞内钙离子浓度升高，触发神经退行性变，最终导致神经元死亡。

不过，干预钙离子信号并不是件容易的事，钙离子信号在病生理中影响极其广泛，精准地调节AD病理触发的异常钙信号颇有难度。

为此，研究者设计了一种基于细胞的药物筛选方法，在人神经母细胞瘤中稳定表达额颞叶痴呆（FTD）相关突变P301L，诱导tau蛋白过度磷酸化和聚集，并导致细胞大量死亡。此前有研究证实，在该模型中，细胞毒性与胞内钙离子浓度升高有关，降低胞内钙离子浓度可以及有效逆转细胞死亡。

使用该模型对调控钙离子的化合物文库进行筛选和多轮结构优化，研究者们得出了一系列有共同支架结构的化合物，命名为ReS19-T。

使用有神经毒性的Aβ寡聚体（ADDL）处理大鼠神经元，ReS19-T（图中REM127即其中一种）可有效恢复神经元树突棘密度，并避免了ADDL诱导的神经元死亡。

ReS19-T可抵消Aβ的细胞毒性

经鉴定，ReS19-T主要作用靶点为隔膜蛋白6（septin6，SEPT6），与SEPT11也有较弱的相互作用。隔膜蛋白是一组GTP结合蛋白，参与细胞骨架、物质转运等等一系列细胞生理活动。

隔膜蛋白是钙库操纵通道（SOCC）的关键调节因子。研究者发现，疾病条件下，病理性tau蛋白会破坏隔膜蛋白组装、异常激活SOCC，导致细胞内钙水平的长期上升和后续的病生理事件。

ReS19-T则像“胶水”，黏合了一团散沙的隔膜蛋白，恢复其正常功能。对非病理条件下的SOCC则没有影响。

ReS19-T协助隔膜蛋白正常组装

ReS19-T能够有效治疗APP-Ln小鼠的空间记忆缺陷、恢复了海马长时程增强和大脑正常振荡活动。

用REM127治疗双基因突变AD小鼠APP-Ln:PS1(A246E)，治疗3个月后，可见小鼠新皮层和海马下托中Aβ斑块聚集减少了55%-60%。AD相关的小胶质细胞炎症也减少了。

在另外一种Aβ病理为主的AD模式小鼠APP-SAA小鼠中，REM127也取得了类似的治疗效果。

Aβ斑块显著减少

在tauP301S小鼠中，ReS19-T治疗能够显著降低小鼠脑脊液中tau蛋白的浓度和皮层中磷酸化tau蛋白的水平。

可见，ReS19-T对AD的两大主要病理都能起效。

令人期待的是，这一机制并不仅存在于AD中。在帕金森病、FTD等多种神经退行性疾病中，都观察到了不同亚型隔膜蛋白的表达紊乱和定位错误，这意味着调控钙离子稳态或许能够成为神经退行性疾病治疗的通解。

ReS19-T的临床试验2020年就已经启动，并在1期试验中表现出了不错的安全性，2a期试验具体结果暂未公布，让我们期待一下后续的结果吧。