Nature：新发现！机体干细胞能根据潜在疾病来调整其在基因疗法中的作用！

造血干细胞（HSC）基因疗法或能提供终身重建的具有基因校正细胞的造血系统，然而，潜在的遗传性疾病、复制压力和衰老对造血系统的重建和谱系规范的影响，目前研究人员并不清楚。近日，一篇发表在国际杂志Nature上题为“Long-term lineage commitment in hematopoietic stem cell gene therapy”的研究报告中，来自意大利圣拉斐尔科学研究院等机构的科学家们通过研究发现，造血干细胞能在基于潜在遗传性疾病的基因疗法过程中调整其谱系定向过程（lineage commitment）。

造血干细胞基因疗法（HSC-GT，Hematopoietic stem cell gene therapy）时一种针对多种遗传性疾病的前沿疗法策略，通过纠正造血干细胞中的遗传缺陷，这种疗法旨在重建机体的正常血细胞功能。全面理解这些干细胞的长期行为和适应性（尤其是在多种疾病背景下），对于优化患者的治疗结局并确保其能得到持续的治疗效益至关重要。

这项研究中研究人员调查了在基因疗法中使用的干细胞如何根据所治疗的遗传疾病而表现出不同的治疗行为，这就为解释遗传性障碍患者机体中造血系统的重建动力学提供了新的研究见解。文章中，研究人员分析了53名接受慢病毒HSC-GT治疗的异染性脑白质营养不良（metachromatic leukodystrophy, MLD）、维斯科特-奥尔德里奇综合征(Wiskott-Aldrich syndrome，WAS，湿疹血小板减少伴免疫缺陷综合征)或β-地中海贫血症的患者。患者被随访长达8年时间，研究人员对其机体中长期造血系统重建进行了全面检查分析，通过追踪载体整合位点作为克隆身份的特殊标记，研究人员评估了所移植的造血干细胞是如何随着时间延续促进机体血细胞产生的。

研究结果表明，有770至3.5万个活性造血干细胞能支持长期的造血重建，大约50%的移植克隆能表现出多谱系潜能，这或许有助于在所有条件下产生多种类型的血细胞。其余的克隆则能表现出疾病特异性的谱系偏好，在患有影响红细胞功能疾病的患者中（比如β-地中海贫血症），干细胞主要会产生更多的红细胞，而在影响免疫细胞的疾病中（比如维斯科特-奥尔德里奇综合征患者），干细胞则会产生更多的免疫细胞，同样的，在异染性脑白质营养不良疾病患者中（影响髓系细胞的一种疾病），干细胞则会产生更多的髓系细胞。这或许就意味着，干细胞能调整其自身发育从而更好地在治疗过程中解决因每种疾病所引起的特定问题。

这些观察性结果表明，潜在的遗传性疾病会影响造血干细胞的行为，影响谱系的输出和长期的疾病定向；有研究发现，患者接受治疗时的年龄、基因纠正的程度和疾病诱导的造血压力等因素或能帮助调节造血干细胞的活性和体细胞的突变率。相关研究结果或能为优化HSC-GT步骤并改善遗传性血液疾病患者的长期治疗结局具有非常重要的意义。

综上，本文研究结果表明，造血干细胞的克隆生长活性、谱系输出、长期的谱系定向和体细胞突变率会受到潜在疾病、患者治疗时年龄、遗传缺陷纠正的程度和遗传性疾病所施加的造血压力的影响，这就表明，造血干细胞能在造血系统重建过程中适应一定的病理性状况。（生物谷Bioon.com）

参考文献：

Calabria, A., Spinozzi, G., Cesana, D. et al. Long-term lineage commitment in hematopoietic stem cell gene therapy. Nature (2024). doi：10.1038/s41586-024-08250-x